BAR - nedostatečně studované, ale účinné antihypertenziva

Hledání spolehlivého antihypertenzního léku s minimálními nežádoucími účinky trvá několik století. Během této doby byly zjištěny příčiny zvýšení tlaku, vzniklo mnoho skupin léčiv. Všichni mají různé mechanismy působení. Nejúčinnější jsou však léky, které ovlivňují humorální regulaci krevního tlaku. Nejspolehlivější z nich jsou v současné době považovány za blokátory receptoru angiotensinu (BAR).

Historické informace

Jednou z prvních skupin léků, které ovlivňují humorální regulaci tlaku, byly inhibitory ACE. Praxe však ukázala, že nejsou dostatečně účinné. Látka, která zvyšuje tlak (angiotensin 2), se vyrábí pod vlivem jiných enzymů. V srdci svého vzhledu přispívá k enzymu chymaza. Proto bylo nutné najít lék, který by blokoval produkci angiotensinu 2 ve všech orgánech nebo by byl jeho antagonistou.

V roce 1971 byl vytvořen první peptidový lék, saralazin. Ve své struktuře je podobný angiotensinu 2. A proto se váže na receptory angiotensinu (AT), ale nezvyšuje tlak. Lék funguje nejlépe se zvýšeným množstvím reninu. A s feochromocytomem se pod vlivem saralazinu uvolňuje velké množství adrenalinu. Ačkoli je tento lék účinným antihypertenzivem, má mnoho nevýhod:

• Syntéza Saralazinu je časově náročný, nákladný proces.
• V těle je okamžitě zničena peptidázami, působí pouze 6-8 minut.
• Lék musí být podáván intravenózně, kapáním.

Proto nebyl široce distribuován. Používá se k léčbě hypertonické krize.

Pokračovalo hledání účinnějšího dlouhodobě působícího léku. V roce 1988 byl vytvořen první nepeptidový BAR, losartan. To začalo být široce použitý v roce 1993.

Později bylo zjištěno, že blokátory receptorů angiotensinu jsou účinné při léčbě hypertenze, a to i při takových komorbiditách, jako jsou:

• diabetes typu 2;
• nefropatie;
• chronické srdeční selhání.

Většina léků v této skupině má krátkodobý účinek, ale nyní byly vytvořeny různé BAR, které poskytují dlouhodobý pokles tlaku.

Proč a jak BAR snižuje krevní tlak

Funkce regulace krevního tlaku je prováděna polypeptidem angiotensinu 2, jeho konkurenty je BAR. Navazují se na AT receptory, ale na rozdíl od angiotensinu 2 nezpůsobují:

• vazokonstrikční účinek;
• uvolňování norepinefrin, adrenalin;
• zadržování sodíku a vody;
• zvýšit objem cirkulující krve.

Blokátory receptoru angiotensinu nejen snižují krevní tlak. Stejně jako inhibitory ACE:

• zlepšení funkce ledvin u diabetické nefropatie;
• snížení hypertrofie levé komory;
• zlepšení krevního oběhu při chronickém srdečním selhání.

BAR se také používá k prevenci aterosklerózy, strukturálních změn v srdci a ledvinových tkáních.

Bylo vytvořeno mnoho BAR a pouze lékař si může vybrat, která droga je lepší. Konec konců se liší nejen ve své struktuře.

Blokátory angiotensinových receptorů mohou být aktivní formy léčiv a proléčiv. Například valsartan, telmisartan, samotný eprosartan mají farmakologický účinek. Kandesartan je aktivován po metabolických transformacích.

Také BAR může mít aktivní metabolity. Mají:

Aktivní metabolity těchto léků jsou silnější a trvají mnohem déle než samotné léky. Aktivní metabolit losartanu působí například 10-40krát účinněji.

Také BAR se liší mechanismem vazby receptoru:

• kompetitivní antagonisté (losartan, eprosortan) se reverzibilně váží na receptory;
• nekompetitivních antagonistů (valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan).

V současné době probíhají klinické studie o tom, jak přesně BAR ovlivňuje receptory.

Důležité vědět! V současné době se výzkum BAR teprve začal a skončí nejdříve za 4 roky. Je však již známo, že nemohou být užívány během těhotenství, bilaterální stenózy renálních tepen, hyperkalemie.

Vlastnosti použití baru

Na rozdíl od saralaziny mají nové léky delší účinek, mohou být užívány ve formě tablet. Moderní blokátory angiotensinových receptorů se dobře váží na plazmatické proteiny. Minimální doba jejich odstranění z těla je 9 hodin.

Mohou být užívány bez ohledu na jídlo. Největšího množství léku v krvi je dosaženo po 2 hodinách, při stálém používání je stacionární koncentrace nastavena do týdne.

BAR se také používá k léčbě hypertenze, pokud jsou inhibitory ACE kontraindikovány. Dávka závisí na typu zvoleného léku a individuálních vlastnostech pacienta.

Doporučujeme BAR opatrně, protože v současné době probíhá výzkum a všechny vedlejší účinky nebyly identifikovány. Nejčastěji předepsané:

• valsartan;
• irbesartan;
• candesartan;
• losartan;
• telmisartan;
• eprosartan.

Ačkoli všechny tyto léky jsou blokátory angiotensinu 2, jejich účinek je poněkud odlišný. Správně zvolit nejúčinnější lék, v závislosti na individuálních vlastnostech pacienta může být pouze lékař.

Valsartan

Předepisuje se při léčbě hypertenze. Blokuje pouze AT-1 receptory, které jsou zodpovědné za přivádění cévní stěny do tónu. Po jednorázové aplikaci se účinek projeví po 2 hodinách, přičemž dávka je předepsána lékařem v závislosti na individuálních vlastnostech pacienta, protože v některých případech může léčivo poškodit.

1. Před použitím je nutná korekce porušení metabolismu vody a soli. Při použití hyponatrémie může použití diuretik valsartan způsobit přetrvávající hypotenzi.
2. U pacientů s renovaskulární hypertenzí je nutné kontrolovat hladiny kreatininu a močoviny v séru.
3. Vzhledem k tomu, že lék je převážně vylučován žlučí, nedoporučuje se pro obstrukci žlučových cest.
4. Valsartan může způsobit kašel, průjem, otoky, poruchy spánku a snížené libido. S jeho použitím významně zvyšuje riziko virových infekcí.
5. Při užívání léku se doporučuje být opatrný při provádění potenciálně nebezpečných prací při řízení automobilu.

Kvůli nedostatečným znalostem není valsartan předáván těhotným nebo kojícím dětem. Používejte opatrně s jinými léky.

Irbesartan

Snižuje koncentraci aldosteronu, eliminuje vazokonstrikční účinek angiotensinu 2, snižuje zátěž na srdce. Ale nepotlačuje kinázu, která ničí bradykin. Maximální účinek léčiva je 3 hodiny po podání. S ukončením terapeutického průběhu krevního tlaku se postupně vrátí na svou původní hodnotu. Na rozdíl od většiny BAR neovlivňuje irbesartan metabolismus lipidů, a proto nebrání rozvoji aterosklerózy.

Lék musí být užíván denně ve stejnou dobu. Pokud vám chybí příjem, pak se příště dávka nemůže zdvojnásobit.

Irbesartan může způsobit: t

Na rozdíl od valsartanu může být kombinován s diuretiky.

Candesartan

Lék rozšiřuje krevní cévy, snižuje srdeční tep a tón cévní stěny, zlepšuje průtok krve ledvinami, urychluje vylučování vody a solí. Antihypertenzní účinek se projevuje postupně a trvá jeden den. Dávka byla vybírána individuálně v závislosti na různých faktorech.

1. Při těžkém selhání ledvin začíná léčba nízkými dávkami.
2. V případě onemocnění jater se doporučuje užívat lék s opatrností, protože metabolit, který vzniká v játrech z proléčiva, je nejaktivnější.
3. Je nežádoucí kombinovat candesartan s diuretiky, může se vyvinout přetrvávající hypotenze.

Lék se nedoporučuje pro těhotné ženy, kojící matky a děti, protože nemají dostatek znalostí. Absolutní kontraindikace použití porušení ledvin a jater.

Losartan draselný

Kromě toho, že tato BAR účinně snižuje krevní tlak, zvyšuje vylučování vody a sodíku z těla, snižuje koncentraci kyseliny močové v krvi. Pro dosažení pozitivního účinku při léčbě hypertenze se doporučuje dlouhá léčba po dobu nejméně 3 týdnů. Dávka se volí individuálně a závisí na několika faktorech:

1. Přítomnost průvodních onemocnění. Pokud jaterní selhání ledvin předepíše minimální množství.
2. Při kombinované léčbě losartanem s diuretiky by denní dávka neměla překročit 25 mg.
3. Pokud se vyskytnou vedlejší účinky (závratě, hypotenze), pak se množství léku nesníží, protože má slabý a posunutý charakter.

I když léčivo nemá žádné výrazné nežádoucí účinky a kontraindikace, nedoporučuje se během těhotenství, kojení, dětí. Optimální dávku zvolí lékař.

Telmisartan

Jeden z nejsilnějších BAR. Je schopen vytěsnit angiotensin 2 z vazby na ATi receptory, ale nevykazuje afinitu k jiným AT receptorům. Dávka je předepsána individuálně, protože v některých případech stačí i malé množství léku k vyvolání hypotenze. Na rozdíl od losartanu a candesartanu se dávka nemění, pokud jsou ledviny poškozeny.

Nedoporučujeme telmisartan:

• pacienti s primárním aldosteronismem;
• s těžkou poruchou funkce jater a ledvin;
• těhotných, kojících dětí a dospívajících.

Telmisartan může způsobit průjem, dyspepsii a angioedém. Užívání léčiva vyvolává rozvoj infekčních onemocnění. Tam může být bolest v dolní části zad, svalů.

Důležité vědět! Maximální antihypertenzní účinek není dosažen dříve než jeden měsíc po zahájení léčby. Proto není možné zvýšit dávku telmisartanu, pokud léčba není účinná v prvních týdnech.

Eprosartan

U zdravých lidí eprosart inhibuje působení angiotensinu 2 na krevní tlak, renální průtok krve a sekreci aldosteronu. V případě arteriální hypertenze poskytuje konstantní a mírný hypotenzní účinek, který přetrvává po celý den. Po užití první dávky nedochází k ortostatické hypotenzi (snížení tlaku při změně polohy těla). Náhlé zastavení příjmu není doprovázeno těžkou hypertenzí. Eprosartan nemá žádný vliv na srdeční frekvenci, hladinu cukru v krvi. Proto neexistuje žádný zvláštní klinický význam pro léčbu hypertenze u diabetes mellitus, tachykardie.

Eprosartan je účinný při léčbě primární hypertenze. Doporučuje se pro selhání ledvin s různou závažností.

Při použití se mohou objevit vedlejší reakce:

• závratě;
• průjem;
• rýma;
• bolest hlavy;
• kašel;
• dušnost;
• bolest na hrudi.

Tyto vedlejší účinky jsou krátkodobé, nevyžaduje se žádná další léčba nebo je léčivo vysazeno.

Eprosartan se nedoporučuje u těhotných žen, dětí s primárním hyper aldosteronismem, se stenózou renální arterie.

Je důležité si pamatovat! Akce BAR je stále studována. Proto se nedoporučují pro děti, které jsou těhotné, v kombinaci s jinými léky. Identifikované vedlejší účinky jsou menší, ale pouze lékař může předepsat léčebný cyklus, protože dávkování a trvání léčby závisí na různých faktorech, včetně mechanismu účinku léků souvisejících s BAR.

Farmakologická skupina - antagonisté receptoru angiotensinu II (AT₁-podtyp)

Přípravky podskupin jsou vyloučeny. Povolit

Popis

Antagonisté receptoru angiotensinu II nebo blokátory AT₁-receptory - jedna z nových skupin antihypertenziv. Kombinuje léky, které modulují fungování systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) prostřednictvím interakce s receptory angiotensinu.

RAAS hraje důležitou roli v regulaci krevního tlaku, patogenezi arteriální hypertenze a chronického srdečního selhání (CHF), jakož i řady dalších onemocnění. Angiotensiny (z angio-vaskulárního a tenzního napětí) - peptidy vytvořené v těle z angiotensinogenu, což je glykoprotein (alfa₂-krevního plazmatu, syntetizovaného v játrech. Pod vlivem reninu (enzym vytvořený v juxtaglomerulárním aparátu ledvin) je polypeptid angiotensinogenu, který nemá tlakovou aktivitu, hydrolyzován za vzniku angiotensinu I, biologicky inaktivního dekapeptidu, který snadno podléhá dalším transformacím. Pod účinkem angiotensin-konvertujícího enzymu (ACE) vytvořeného v plicích se angiotensin I přemění na oktapeptid - angiotensin II, což je vysoce aktivní endogenní tlaková sloučenina.

Angiotensin II je hlavním efektorovým peptidem RAAS. Má silný vazokonstriktorový účinek, zvyšuje ohnisko, způsobuje rychlý nárůst krevního tlaku. Navíc stimuluje sekreci aldosteronu a ve vysokých koncentracích zvyšuje sekreci antidiuretického hormonu (zvýšená reabsorpce sodíku a vody, hypervolémie) a způsobuje aktivaci sympatiku. Všechny tyto účinky přispívají k rozvoji hypertenze.

Angiotensin II se rychle metabolizuje (poločas je 12 minut) za účasti aminopeptidázy A s tvorbou angiotensinu III a dále pod vlivem aminopeptidázy N-angiotensinu IV, který má biologickou aktivitu. Angiotensin III stimuluje produkci aldosteronu u nadledvinek, má pozitivní inotropní aktivitu. Předpokládá se, že angiotensin IV se podílí na regulaci hemostázy.

Je známo, že kromě systémového krevního oběhu RAAS, jehož aktivace vede ke krátkodobým účinkům (včetně vazokonstrikce, zvýšeného krevního tlaku, sekrece aldosteronu), existují lokální (tkáňové) RAAS v různých orgánech a tkáních, včetně v srdci, ledvinách, mozku, krevních cévách. Zvýšená aktivita tkáňového RAAS způsobuje dlouhodobé účinky angiotensinu II, které projevují strukturální a funkční změny v cílových orgánech a vedou k rozvoji takových patologických procesů, jako je hypertrofie myokardu, myofibróza, aterosklerotická vaskulární léze, poškození ledvin, atd.

V současné době bylo prokázáno, že u lidí jsou kromě ACE-dependentní cesty konvertování angiotensinu I na angiotensin II alternativní způsoby - za účasti chymas, katepsinu G, toninu a dalších serinových proteáz. Chymasy nebo proteázy podobné chymotrypsinu jsou glykoproteiny s molekulovou hmotností přibližně 30 000. Chymasy mají vysokou specificitu vzhledem k angiotensinu I. V různých orgánech a tkáních převažují buď ACE-dependentní nebo alternativní způsoby tvorby angiotensinu II. V lidské tkáni myokardu byla tedy detekována srdeční serinová proteáza, její DNA a mRNA. Současně je největší množství tohoto enzymu obsaženo v myokardu levé komory, kde dráha chymázy představuje více než 80%. Tvorba angiotensinu II závislá na chiaminu převažuje v intersticiu myokardu, adventitii a vaskulárním médiu, zatímco ACE-dependentní - v krevní plazmě.

Angiotensin II může být také vytvořen přímo z angiotensinogenu reakcemi katalyzovanými aktivátorem tkáně plasminogenu, toninem, katepsinem G atd.

Předpokládá se, že aktivace alternativních cest pro tvorbu angiotensinu II hraje velkou roli v procesech kardiovaskulární remodelace.

Fyziologické účinky angiotensinu II, stejně jako jiné biologicky aktivní angiotensiny, jsou realizovány na buněčné úrovni prostřednictvím specifických receptorů angiotensinu.

Dosud byla zjištěna existence několika subtypů receptorů angiotensinu: AT₁, AT₂, AT₃ a AT₄ a další

U lidí byly identifikovány dva subtypy receptorů angiotensinu II vázaných na membránu, vázaných na G-protein a subtypy AT, které byly nejvíce studovány.₁ a AT₂.

AT₁-receptory jsou lokalizovány v různých orgánech a tkáních, zejména v hladkých svalech krevních cév, srdci, játrech, kůře nadledvin, ledvinách, plicích, v některých oblastech mozku.

Většina fyziologických účinků angiotensinu II, včetně nežádoucích účinků, je zprostředkována protilátkami.₁-receptory:

- arteriální vazokonstrikce, včetně vazokonstrikci renálních glomerulárních arteriol (zejména těch, které jsou v odchodu), zvýšení hydraulického tlaku v glomerulech ledvin,

- zvýšená reabsorpce sodíku v proximálních renálních tubulech,

- sekrece aldosteronu kůrou nadledvin,

- sekrece vazopresinu, endothelinu-1,

- zvýšené uvolňování norepinefrin ze sympatických nervových zakončení, aktivace sympatiku-adrenálního systému,

- proliferace buněk hladkého svalstva cév, hyperplazie intimy, hypertrofie kardiomyocytů, stimulace procesů vaskulární a remodelace srdce.

U hypertenze na pozadí nadměrné aktivace RAAS, zprostředkované AT₁-receptory, účinky angiotensinu II přímo nebo nepřímo přispívají ke zvýšení krevního tlaku. Stimulace těchto receptorů je navíc doprovázena škodlivým účinkem angiotensinu II na kardiovaskulární systém, včetně rozvoje hypertrofie myokardu, zesílení arteriální stěny atd.

Účinky angiotensinu II zprostředkované protilátkami₂-receptory byly objeveny pouze v posledních letech.

Velké množství AT₂-receptory nalezené v tkáních plodu (včetně mozku). V postnatálním období je množství AT₂-receptory v lidských tkáních. Experimentální studie, zejména u myší, u kterých byl narušen gen kódující AT₂-Receptory naznačují jejich účast na procesech růstu a zrání, včetně proliferace a diferenciace buněk, vývoje embryonálních tkání a tvorby průzkumného chování.

AT₂-receptory se nacházejí v srdci, krevních cévách, nadledvinách, ledvinách, některých oblastech mozku, reprodukčních orgánech, včetně t v děloze, atrezirovanny folikuly vaječníků, stejně jako v kožních ranách. Ukazuje se, že počet AT₂-receptory se mohou zvyšovat s poškozením tkáně (včetně krevních cév), infarktu myokardu, srdečního selhání. Předpokládá se, že tyto receptory mohou být zapojeny do procesů regenerace tkání a programované buněčné smrti (apoptózy).

Nedávné studie ukázaly, že kardiovaskulární účinky angiotensinu II zprostředkované AT₂-receptory, opačný účinek způsobený excitací at₁-receptory a jsou relativně mírné. AT stimulace₂-receptory doprovází vazodilatace, inhibice buněčného růstu, včetně potlačení buněčné proliferace (endoteliální a hladké svalové buňky cévní stěny, fibroblastů atd.), inhibice hypertrofie kardiomyocytů.

Fyziologická úloha receptorů angiotensinu II druhého typu (AT₂) u lidí a jejich vztah s kardiovaskulární homeostázou není v současné době plně pochopen.

Byly syntetizovány vysoce selektivní antagonisté AT₂-receptory (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), které se používají v experimentálních studiích RAAS.

Jiné receptory angiotensinu a jejich úloha u lidí a zvířat jsou špatně pochopeny.

AT subtypy byly izolovány z krysí mesangiové buněčné kultury₁-receptory - AT_1a a AT_1b, různé afinity k peptidovým agonistům angiotensinu II (u lidí nebyly tyto subtypy nalezeny). AT se izoloval z placenty krysy._1s-subtyp receptoru, jehož fyziologická role ještě není jasná.

AT₃-receptory s afinitou pro angiotensin II se nacházejí na membránách neuronů, jejich funkce není známa. AT₄-receptory na endotelových buňkách. V interakci s těmito receptory angiotensin IV stimuluje uvolňování inhibitoru aktivátoru plazminogenu typu 1 z endotelu. AT₄-receptory byly také nalezeny na neuronálních membránách, vč. v hypotalamu, pravděpodobně v mozku, zprostředkovávají kognitivní funkce. Tropic to AT₄-Kromě angiotensinu IV má angiotensin III také receptory.

Dlouhodobé studie RAAS odhalily nejen důležitost tohoto systému v regulaci homeostázy, ve vývoji kardiovaskulárních patologií a vlivu na funkce cílových orgánů, mezi nimiž jsou nejdůležitější srdce, krevní cévy, ledviny a mozek, ale také tvorba léčiv, úmyslně jednat podle jednotlivých vazeb RAAS.

Vědeckým základem pro tvorbu léků působících blokováním receptorů angiotensinu byla studie inhibitorů angiotensinu II. Experimentální studie ukazují, že antagonisty angiotensinu II, které jsou schopny blokovat jeho tvorbu nebo působení a tím snižovat aktivitu RAAS, jsou inhibitory tvorby angiotensinogenu, inhibitory syntézy reninu, inhibitory tvorby ACE nebo inhibitory aktivity, protilátky, antagonisty receptoru angiotensinu, včetně syntetických nepeptidových sloučenin, specifických blokujících protilátek₁-receptory atd.

Prvním blokátorem receptorů angiotensinu II, zavedeným do terapeutické praxe v roce 1971, byl saralazin, peptidová sloučenina podobná struktuře angiotensinu II. Saralazin blokoval tlakový účinek angiotensinu II a snížil tón periferních cév, snížil plazmatický aldosteron, snížil krevní tlak. Nicméně, v polovině 70. let. Zkušenosti s saralazinou ukázaly, že má vlastnosti parciálního agonisty a v některých případech poskytuje špatně předvídatelný účinek (ve formě nadměrné hypotenze nebo hypertenze). Současně se projevil dobrý hypotenzní účinek v podmínkách spojených s vysokou hladinou reninu, zatímco na pozadí nízké hladiny angiotensinu II nebo rychlou injekcí se zvýšil krevní tlak. Vzhledem k přítomnosti agonistických vlastností, jakož i vzhledem ke složitosti syntézy a potřebě parenterálního podávání, nebyl Saralazin aplikován v široké praktické aplikaci.

Na počátku 90. let byl syntetizován první nepeptidový selektivní antagonista AT.₁-účinný, pokud se užívá perorálně - losartan, který se prakticky používá jako antihypertenzivum.

V současné době se používá několik syntetických nepeptidových selektivních protilátek nebo se podrobují klinickým zkouškám ve světové lékařské praxi.₁-blokátory - valsartan, irbesartan, candesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoxomil, azilsartan medoxomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan a tazosartan dosud nejsou registrovány v Rusku).

Existuje několik klasifikací antagonistů receptoru angiotensinu II: chemickou strukturou, farmakokinetickými rysy, mechanismem vazby receptoru atd.

Podle chemické struktury nepeptidových blokátorů AT₁-receptory lze rozdělit do 3 hlavních skupin: t

- bifenyl tetrazolové deriváty: losartan, irbesartan, candesartan, valsartan, tazosartan;

- bifenylové nettrazolovové sloučeniny - telmisartan;

- Ne-bifenylové nettrazolové sloučeniny - eprosartan.

Podle přítomnosti farmakologické aktivity, AT blokátory₁-Receptory jsou rozděleny do aktivních dávkových forem a proléčiv. Valsartan, irbesartan, telmisartan, samotný eprosartan mají tedy farmakologický účinek, zatímco kandesartan cilexetil je aktivní pouze po metabolických transformacích v játrech.

Navíc, AT₁-blokátory se liší v závislosti na přítomnosti nebo nepřítomnosti aktivních metabolitů. Aktivní metabolity jsou dostupné v losartanu a tazosartanu. Například aktivní metabolit losartanu - EXP-3174 má silnější a dlouhodobější účinek než losartan (farmakologickou aktivitou, EXP-3174 překračuje losartan 10–40krát).

Podle receptorového vazebného mechanismu, AT blokátorů₁-receptory (stejně jako jejich aktivní metabolity) jsou rozděleny na kompetitivní a nekompetitivní antagonisty angiotensinu II. Losartan a eprosartan jsou tedy reverzibilně vázány na AT.₁-receptory a jsou kompetitivními antagonisty (tj. za určitých podmínek, například se zvýšenými hladinami angiotensinu II v reakci na snížení BCC, mohou být vytěsněny z vazebných míst), zatímco valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan a aktivní metabolit losartanu EXP −3174 působí jako nekompetitivní antagonisté a nevratně se váže na receptory.

Farmakologický účinek této skupiny léčiv je způsoben eliminací kardiovaskulárních účinků angiotensinu II, vč. vazopressorny.

Má se za to, že antihypertenzní účinek a další farmakologické účinky antagonistů receptoru angiotensinu II jsou realizovány několika způsoby (jeden přímý a několik zprostředkovaných).

Hlavní mechanismus účinku léků této skupiny je spojen s blokádou AT₁-receptory. Všechny jsou vysoce selektivními antagonisty AT₁-receptory. Ukázalo se, že jejich afinita k AT₁- převyšuje AT₂-tisícekrát na receptory: u losartanu a eprosartanu více než 1 000krát, telmisartanu - více než 3 000, irbesartanu - 8,5 tisíce, aktivního metabolitu losartanu EXP - 3174 a candesartanu - 12 000, olmesartanu - 12, 5 tisíc, valsartan - 20 tisíckrát.

AT blokáda₁-Tyto receptory zabraňují rozvoji účinků angiotensinu II zprostředkovaných těmito receptory, což zabraňuje nežádoucímu účinku angiotensinu II na vaskulární tonus a je doprovázeno snížením zvýšeného krevního tlaku. Dlouhodobé užívání těchto léků vede k oslabení proliferativních účinků angiotensinu II ve vztahu k buňkám vaskulárního hladkého svalstva, mezangiálním buňkám, fibroblastům, snížení hypertrofie kardiomyocytů atd.

Je známo, že AT₁-receptory juxtaglomerulárního aparátu ledvin se podílejí na regulaci uvolňování reninu (podle principu negativní zpětné vazby). AT blokáda₁-receptor způsobuje kompenzační zvýšení aktivity reninu, zvýšenou produkci angiotensinu I, angiotensinu II, atd.

V podmínkách vysokého obsahu angiotensinu II na pozadí blokády AT₁-Receptory vykazují ochranné vlastnosti tohoto peptidu, realizované stimulací AT₂-receptory a exprimované ve vazodilataci, zpomalení proliferačních procesů atd.

Kromě toho se na pozadí zvýšené hladiny angiotensinů I a II tvoří angiotensin (1–7). Angiotensin (1-7) vzniká z angiotensinu I působením neutrální endopeptidázy a angiotensinu II působením prolyl endopeptidázy a je dalším efektorovým peptidem RAAS, který má vazodilatační a natriuretický účinek. Účinky angiotensinu (1–7) jsou zprostředkovány tzv. Neidentifikovanými AT_x receptory.

Nedávné studie endoteliální dysfunkce u arteriální hypertenze naznačují, že kardiovaskulární účinky blokátorů receptorů angiotensinu mohou být také spojeny s modulací endotelu a účinky na produkci oxidu dusnatého (NO). Získaná experimentální data a výsledky jednotlivých klinických studií jsou spíše protichůdné. Možná na pozadí blokády AT₁-Receptory receptorů zvyšují endothelium-dependentní syntézu a uvolňování oxidu dusnatého, což přispívá k vazodilataci, snižuje agregaci krevních destiček a snižuje buněčnou proliferaci.

Specifická blokáda AT₁-Receptor umožňuje poskytovat výrazný antihypertenzní a organoprotektivní účinek. Proti blokádě AT₁-receptory jsou inhibovány nepříznivými účinky angiotensinu II (a angiotensinu III, který má afinitu k receptorům angiotensinu II) na kardiovaskulárním systému a pravděpodobně se projevuje jeho ochranný účinek (stimulací AT₂-a také rozvíjí účinek angiotensinu (1-7) stimulací AT_x-receptory. Všechny tyto účinky přispívají k vazodilataci a oslabení proliferačního účinku angiotensinu II ve vztahu k vaskulárním a srdečním buňkám.

AT antagonisté₁-receptory mohou proniknout do hematoencefalické bariéry a inhibovat aktivitu mediátorových procesů v sympatickém nervovém systému. Blokování presynaptické AT₁-receptory sympatických neuronů v centrálním nervovém systému, inhibují uvolňování norepinefrinu a snižují stimulaci adrenergních receptorů vaskulárního hladkého svalstva, což vede k vazodilataci. Experimentální studie ukazují, že tento další mechanismus vazodilatačního účinku je charakterističtější pro eprosartan. Údaje o účinku losartanu, irbesartanu, valsartanu a dalších na sympatický nervový systém (který se projevil při dávkách převyšujících terapeutické dávky) jsou velmi protichůdné.

Všechny blokátory AT receptorů₁ působí postupně, antihypertenzní účinek se vyvíjí hladce, během několika hodin po jednorázové dávce a trvá až 24 hodin, při pravidelném užívání se obvykle dosahuje výrazného terapeutického účinku ve 2-4 týdnech (do 6 týdnů) léčby.

Vlastnosti farmakokinetiky této skupiny léčiv činí jejich použití vhodnými pro pacienty. Tyto léky lze užívat bez ohledu na jídlo. Jedna dávka je dostatečná k zajištění dobrého antihypertenzního účinku během dne. Jsou stejně účinné u pacientů různého pohlaví a věku, včetně pacientů starších 65 let.

Klinické studie ukazují, že všechny blokátory angiotenzinových receptorů mají vysoký antihypertenzní a výrazný orgánově ochranný účinek, dobrou snášenlivost. To umožňuje jejich použití spolu s dalšími antihypertenzivy pro léčbu pacientů s kardiovaskulární patologií.

Hlavní indikací pro klinické použití blokátorů receptoru angiotensinu II je léčba hypertenze různé závažnosti. Monoterapie je možná (s mírnou arteriální hypertenzí) nebo v kombinaci s jinými antihypertenzivy (s mírnými a těžkými formami).

V současné době se podle doporučení WHO / MOG (Mezinárodní společnost pro hypertenzi) dává přednost kombinační terapii. Nejvíce racionální pro antagonisty receptoru angiotensinu II je jejich kombinace s thiazidovými diuretiky. Přidání diuretika v nízkých dávkách (například 12,5 mg hydrochlorothiazidu) zlepšuje účinnost léčby, což potvrzují výsledky randomizovaných multicentrických studií. Vytvořil přípravky, které obsahují kombinaci - Gizaar (losartan + hydrochlorothiazid), Ko Diovan (valsartan + hydrochlorothiazid) Koaprovel (přípravku Irbesartan + hydrochlorothiazid), Atacand Plus (kandesartan + hydrochlorothiazid) Mikardis Plus (telmisartan + hydrochlorothiazid), atd..

Řada multicentrických studií (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, atd.) Prokázala účinnost použití některých antagonistů AT.₁-receptory pro CHF. Výsledky těchto studií jsou nejednoznačné, ale obecně ukazují vysokou účinnost a lepší toleranci (ve srovnání s inhibitory ACE).

Výsledky experimentálních a klinických studií ukazují, že blokátory receptoru AT₁-subtypy nejenže zabraňují procesům kardiovaskulární remodelace, ale také způsobují reverzní vývoj hypertrofie levé komory (LVH). Zejména bylo prokázáno, že u dlouhodobé léčby losartanem pacienti vykazovali tendenci ke snížení velikosti levé komory v systole a diastole, což je zvýšení kontraktility myokardu. Regrese LVH byla pozorována při dlouhodobém užívání valsartanu a eprosartanu u pacientů s arteriální hypertenzí. Některé blokátory receptoru AT podtypu₁ Byla zjištěna schopnost zlepšit funkci ledvin, vč. s diabetickou nefropatií, stejně jako indikátory centrální hemodynamiky v CHF. Klinické pozorování týkající se účinku těchto činidel na cílové orgány je zatím málo, ale výzkum v této oblasti aktivně pokračuje.

Kontraindikace pro použití blokátorů angiotensinu AT₁-receptory jsou individuální přecitlivělost, těhotenství, kojení.

Data získaná při pokusech na zvířatech ukazují, že látky, které mají přímý vliv na RAAS, mohou způsobit poškození plodu, úmrtí plodu a novorozence. Zvláště nebezpečný je vliv na plod v II. A III. Trimestru těhotenství, protože možný vývoj hypotenze, hypoplazie lebky, anurie, selhání ledvin a smrti plodu. Přímé indikace vývoje takových defektů při užívání AT blokátorů₁-Receptory nejsou přítomny, nicméně finanční prostředky této skupiny by neměly být během těhotenství používány, a pokud je během léčby zjištěno těhotenství, měly by být vysazeny.

Neexistují informace o schopnosti blokátorů AT₁-receptory vstupují do mateřského mléka žen. V pokusech na zvířatech se však zjistilo, že pronikají do mléka kojících potkanů ​​(v mléce potkanů ​​jsou zjištěny významné koncentrace nejen samotných látek, ale také jejich aktivních metabolitů). V tomto ohledu, AT blokátory₁-receptory nejsou používány u kojících žen, a pokud je to nutné, léčba matky přestane kojit.

Tyto léky byste se měli zdržet v pediatrické praxi, protože bezpečnost a účinnost jejich použití u dětí nebyla stanovena.

Pro terapii antagonisty AT₁ Receptory angiotensinu mají řadu omezení. U pacientů se sníženou BCC a / nebo hyponatremií (s diuretickou léčbou, omezením příjmu soli s dietou, průjmem, zvracením), stejně jako u pacientů na hemodialýze, je nutná zvýšená opatrnost, protože u pacientů se sníženou BCC a / nebo hyponatremií je nutná opatrnost. možného rozvoje symptomatické hypotenze. Vyhodnocení poměru rizika a přínosu je nezbytné u pacientů s renovaskulární hypertenzí způsobenou bilaterální stenózou renální arterie nebo stenózou renální artérie jedné ledviny, protože nadměrná inhibice RAAS v těchto případech zvyšuje riziko těžké hypotenze a selhání ledvin. Při aortální nebo mitrální stenóze, obstrukční hypertrofické kardiomyopatii je nutná opatrnost. Na pozadí zhoršené funkce ledvin je nutné sledovat hladiny draslíku a kreatininu v séru. Nedoporučuje se u pacientů s primárním hyperaldosteronismem, protože v tomto případě jsou léky potlačující RAAS neúčinné. O použití u pacientů se závažným onemocněním jater (např. Při cirhóze) nejsou k dispozici dostatečné údaje.

Vedlejší účinky užívání antagonistů receptoru angiotensinu II, které byly doposud hlášeny, jsou obvykle špatně vyjádřeny, přechodné povahy a zřídkakdy jsou důvodem pro ukončení léčby. Kumulativní incidence nežádoucích účinků je srovnatelná s placebem, což potvrzují výsledky placebem kontrolovaných studií. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou bolesti hlavy, závratě, celková slabost atd. Antagonisté receptoru angiotenzinu neovlivňují přímo metabolismus bradykininu, látky P, jiných peptidů, a proto nezpůsobují suchý kašel, často se vyskytující při léčbě ACE inhibitorů.

Při užívání léků této skupiny není žádný účinek hypotenze první dávky, která se vyskytuje při užívání ACE inhibitorů, a náhlé zrušení není doprovázeno rozvojem ricochetové hypertenze.

Výsledky multicentrických placebem kontrolovaných studií ukazují vysokou účinnost a dobrou snášenlivost antagonistů AT.₁-receptory angiotensinu II. Přestože je jejich použití omezeno nedostatkem údajů o dlouhodobých účincích aplikace. Podle odborníků WHO / MOG se doporučuje jejich použití při léčbě arteriální hypertenze v případě nesnášenlivosti ACE inhibitorů, zejména pokud je indikován kašel v anamnéze způsobený ACE inhibitory.

V současné době probíhají četné klinické studie včetně a multicentrická, věnovaná studii účinnosti a bezpečnosti použití antagonistů receptoru angiotensinu II, jejich účinků na mortalitu, trvání a kvalitu života pacientů a ve srovnání s antihypertenzivy a dalšími léky v léčbě hypertenze, chronického srdečního selhání, aterosklerózy atd.

Blokátory receptoru angiotenzinu

Systém renin-angiotensin (RAS) má mimořádný význam pro regulaci mnoha parametrů kardiovaskulárního systému a funkce ledvin, včetně udržování krevního tlaku (BP). Zdá se, že více než jedno století zkušeností s tímto studiem zřejmě jeden z hlavních hormonálních systémů u lidí umožnil určit hlavní terapeutické cíle, dopad, který otevírá nové možnosti prevence nebo významného zpomalení vývoje řady patologických procesů [1]. Nedávné pokroky v léčbě pacientů s chronickým srdečním selháním (CHF), arteriální hypertenzí (AH) a především skutečnými okamžitými vyhlídkami v prevenci mnoha kardiovaskulárních onemocnění, především aterosklerózy, jsou spojeny s expozicí ASD. Není tedy náhodou, že v současné době je nejaktivnější výzkum v oblasti kardiovaskulárních patologií prováděn ve studiu různých složek ASD a tento směr se ukázal jako nejplodnější z hlediska vytváření nových skupin léčiv, poprvé záměrně a nikoliv náhodnými nálezy [2].

Systémové (cirkulační) RAS

Jaké jsou hlavní výsledky studie PAC z pohledu lékaře? Klíčovou roli v tomto systému hraje angiotensin II (AII). Angiotensin II působí jako silný vazokonstrikční hormon, a to současně stimulací uvolňování jiných hormonů, což zvyšuje reabsorpci sodíku a vody, sympatiku a adrenální aktivitu a reguluje nejen funkční, ale také strukturální změny v myokardiálních a vaskulárních tkáních (obr. 1).

Angiotensin II je tvořen z jeho prekurzorového angiotensinu I (AI) pod vlivem aktivity angiotensin-konvertujícího enzymu (ACE). Podobná aktivita ACE, i když byla zjištěna převážně v endotelu plicních cév v raných stadiích studie ASD, byla také detekována v endotelu cév jiných mís a v dalších orgánech a tkáních, včetně myokardu.

Klasicky, AII je zvažován jako systémový nebo cirkulující hormon, prekurzor kterého AI je produkován od angiotensinogen pod vlivem renínu patřit do třídy proteas.

Tyto myšlenky o PAC se staly základem pro vytvoření jedné z nejpopulárnějších tříd léků v současné době - ​​ACE inhibitorů. Následné studie, včetně studie účinků ACE inhibitorů, odhalily nové aspekty fungování PAC.

Lokální (tkáňová) RAS

Nedávno byly získány nesporné důkazy, že různé tkáně a orgány mají vlastní lokální nebo tkáňový PACS [3]. Pomocí imunohistochemických metod byly všechny složky ASD, konkrétně angiotensinogen, renin, ACE, AI a AII, nalezeny v orgánech zapojených do regulace kardio-renální homeostázy: ledvin, nadledvinek, mozku, srdce a cév. Dnes je tedy ASD považován za dvousložkový systém - cirkulující a tkáňový. Jejich účel byl jiný. Pokud cirkulující PAC reguluje krátkodobé (okamžité) účinky kardiovaskulární homeostázy (vazokonstrikce, zvýšený krevní tlak, uvolnění aldosteronu), pak tkáňový PACs "kontroluje" vaskulární tón prostřednictvím takových dlouho působících mechanismů, jako je růst buněk a stav orgánu prostřednictvím hypertrofie, například myocytů. Předpokládá se, že lokální ASD jsou zodpovědné nebo se aktivně podílejí na vývoji takových patologických procesů, jako je ateroskleróza, hypertrofie a fibróza [3]. Tyto moderní myšlenky o fungování ASD do značné míry určují obrovský zájem o jeho další studium a zdokonalování metod ovlivňování.

Alternativní způsoby vzdělávání AII

Objev lokálního (tkáňového) RAS ukázal, že generování AII může být prováděno alternativními lokálními enzymatickými systémy bez ohledu na renin a ACE [4]. AII může být produkován z angiotensinogenu pomocí enzymů, jako je tkáňový plasminogenový aktivátor, katepsin G a tonin. Kromě toho se může přechod AI na AII vyskytnout nejen pod vlivem ACE, ale také dalších serinových proteáz - chymas (5).

Důležitým krokem ve studiu ASD byl objev receptorů pro AII a pak pomocí vysoce selektivních ligandů vytvořených pro ně a izolace alespoň 2 různých subtypů těchto receptorů, známých jako AT1 a AT2 [6]. Farmakologické studie ukázaly, že prakticky všechny známé účinky AII jsou zprostředkovány prostřednictvím AT1 (Obr. 1).

Receptory AT2 jsou široce zastoupeny ve fetálních tkáních, ale po narození jejich exprese klesá. Funkční účel tohoto podtypu není zcela jasný. Bylo navrženo, že za určitých patologických stavů (CHF, poinfarktové hojení) může dojít k reexpresi těchto receptorů [7].

Receptory AT1 jsou distribuovány v různých orgánech a jejich funkční charakteristiky závisí na anatomické lokalizaci. V krevních cévách vede stimulace AT1 receptorů k vazokonstrikci a hypertrofii cévní stěny (aktivací růstových faktorů buněk hladkého svalstva). Tyto proliferační procesy probíhají po stimulaci receptorů v srdci, což vede k jeho hypertrofii, zvýšení obsahu kolagenu a vláknité tkáně v matrici. Také prostřednictvím těchto receptorů se provádí přímý inotropní účinek a zvýšení sympatické aktivity s rozvojem arytmií.

Receptory AT1 lokalizované v sympatickém nervovém systému mohou zvýšit uvolňování katecholaminů z presynaptických nervových zakončení. V mozku může stimulace receptorů AT1 regulovat vazomotorická centra (kontrolu krevního tlaku) a centrum žízně uvolňováním jak vazopresinu, tak katecholaminů.

Funkční role AT2 receptorů není dobře známa. Je možné, že prostřednictvím jejich stimulace jsou zprostředkovány přímo opačné reakce: vazodilatace, potlačení proliferace, apoptóza [7].

Předpoklady pro vytvoření blokátorů angiotenzinových receptorů (antagonistů)

Farmakologická inhibice ASD potlačením aktivity ACE má velký potenciál při léčbě řady kardiovaskulárních onemocnění a především arteriální hypertenze, CHF a diabetické nefropatie, což již vedlo k významnému pokroku v klinické praxi.

První syntetický blokátor (antagonista) receptorů AII, vytvořený v roce 1971, byl saralazinový peptid [8]. Mohl by však být použit pouze pro parenterální podávání a měl vlastnosti částečného agonisty. Poprvé byly nepeptidové blokátory receptoru angiotensinu (BAR) syntetizovány na bázi derivátů imidazolinu v polovině 80. let a sloužily jako prototypy pro současnou generaci těchto léčiv (tabulka 1). Tyto látky měly výhody v důsledku perorální biologické dostupnosti, nedostatečné parciální agonistické aktivity a selektivity v blokádě subtypu A1 receptoru А1 [9].

Účinek blokátorů angiotenzinových receptorů

Jedná se o novou třídu antihypertenziv, která jsou selektivními blokátory (antagonisty) receptoru AT1 a nemají přímý vliv na kininový systém. Kvůli blokádě receptorů AT1 je zvýšený krevní tlak snížen v důsledku snížení vazokonstrikce, uvolnění aldosteronu a katecholaminů a reabsorpce sodíku a vody. Blokátory receptorů angiotenzinu nebyly pouze účinnými antihypertenzivy, ale podle experimentálních a klinických údajů, stejně jako ACE inhibitory, zlepšují funkci ledvin u diabetické nefropatie, snižují hypertrofii myokardu levé komory a zlepšují centrální hemodynamiku v CHF [10].

BAR však může mít ve srovnání s inhibitory ACE pravděpodobně odlišné spektrum účinku. Faktem je, že uvolňování reninu je kontrolováno podle principu inverzního negativního vztahu s AT1 receptory na buňkách juxtaglomerulárního aparátu: když je receptor stimulován, renin je inhibován. Blokáda těchto receptorů BAR zabraňuje inhibici reninu, jeho koncentrace se zvyšuje, což vede k tvorbě více AII.

Tyto vlastnosti působení BAR mohou být velmi užitečné pro prevenci vývoje časných stadií aterosklerotických vaskulárních lézí a strukturálních změn v srdečních a ledvinových tkáních [11].

Klinický význam blokátorů angiotenzinových receptorů

Ačkoli selektivní BAR představují relativně nový trend v léčbě hypertenze a CHF, tato třída léčiv dnes zahrnuje šest různých léků, které jsou již k dispozici pro klinické použití. Nicméně, stejně jako jiné třídy antihypertenziv, BAR mají nejen účinky specifické pro třídu, ale také farmakokinetické a farmakodynamické rozdíly mezi jednotlivými členy (tabulka 1).

Chemická struktura blokátorů angiotensinových receptorů může být rozdělena do tří skupin: bifenyltetrazoliové sloučeniny (losartan), nonbifenyltetrazoliové léky (eprosartan, telmisartan) a neheterocyklické sloučeniny (valsartan). Podle stupně antagonismu vůči AT1 receptorům se rozlišuje kompetitivní (eprosartan, losartan) a nekompetitivní (valsartan, telmisartan, irbesartan, candesartan). Mělo by však být poznamenáno, že skutečná hodnota různých typů vazby na receptory zůstává stanovena. Nejen samotné léky působí na receptory AT1, ale také na jejich aktivní metabolity, které jsou přítomny v losartanu a candesartanu.

I když se farmakologické profily různých BAR nepochybně liší v důsledku jedinečných chemických struktur, hlavní parametry působení těchto léčiv, které jsou pro klinika zajímavé, mohou být například eprosartan.

Eprosartan (Tevetin) má vysokou afinitu k receptorům AT1 a způsobuje blokádu závislou na dávce. Zdá se, že renální účinky tohoto léku se objevují v menších dávkách, které jsou nezbytné pro snížení krevního tlaku, a vyvíjejí se jak při přetížení solí, tak při jeho omezení. Jedním ze znaků účinku eprosartanu je vyšší stupeň účinku ve srovnání s jinými BAR při sympatické aktivitě. Je známo, že jedním ze způsobů, jak snížit vysoký krevní tlak při jmenování BAR, může být schopnost těchto léčiv interagovat se sympatickým nervovým systémem.

Eprosartan (Tevetin), stejně jako ostatní BAR, je dobře snášen, včetně dlouhodobého užívání, a poprvé byl výskyt nežádoucích účinků srovnatelný s placebem [13]. U eprosartanu nebyly zjištěny žádné signifikantní interakce s takovými předepisovanými léky, jako je digoxin, ranitidin, ketokonazol, flukonazol. Nebyla zjištěna žádná interakce se systémem cytochromu P450 a glykosurickým účinkem.

Studie BAR právě začala a je předčasné podat úplný popis a hodnocení této třídě. Dnes však není pochyb o tom, že BAR má všechny důvody k tomu, aby se při léčbě řady kardiovaskulárních onemocnění chopil nejvýznamnějších pozic.

1. Karpov Yu.A. Sté výročí objevení Renin. Klinická farmakologie a terapie. 1998; 8: 46-9.

2. Opie L.H. Inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu: pokroková kontinuita. Třetí vydání. 1999

3. Dzau V. Systém renin-angiotensin při hypertrofii a selhání myokardu. Arch Inter Med. 1993; 153: 937-42.

4. Dzau V., Sasamura H., Hein L. Heterogenita angiotens v syntetických cestách a subtypech receptorů: fyziologické a farmakologické důsledky. J Hypertens. 1993; 11 (suppl 3): S11-S18.

5. Urata H., Boehm K.D., Philip A. et al. Buněčná lokalizace chymázy tvořící II v srdci. J Clin Invest. 1993; 91: 1269-81.

6. Goodfriend T.L., Elliott M.E., Catt K.J. Receptory angiotensinu a jejich reseptory. N Engl J Med. 1996; 334: 1649-54.

7. Unger T., Chung O., Csikos T. a kol. Receptory angiotensinu. J Hypertens. 1996; 14 (suppl 5): S95-S103.

8. Pals D.T., Massucci F.D., Sipos F., Dennig Jr G.S.A specifický kompepitivní antagonista vaskulárního účinku angiotensinu II. Cirs Res. 1971; 29: 664-12.

9. Kang P.M., Landau A.J., Eberhardt R.T., Frishman W.H. Antagonisté receptoru angiotensinu II: Nový přístup k blokování systému renin-angiotensin. Am heart J. 1994; 127: 1388-401.

10. De Gasparo M., Levens N. Nabízí blokáda receptorů angiotensinu II klinické výhody inhibice angioten-konvertujícího enzymu? Pharmacol Toxicol. 1998; 82: 257-71.

11. Sigare H. M., Carei R.M. Receptor angiotensinu subtypu-2 (AT2) reguluje renální cyklický guanosin 3 ', 5'-monofosfát a produkci prostaglandinu E2 zprostředkovanou receptorem AT1 u potkanů ​​při vědomí. J Clin Invest. 1996; 97: 1978-82.

12. Ohlstein, E.N., Brooks, D.P., Feuerstein G.Z. et al. Inhibice antagonisty sympatikového receptoru II, antagonisty receptoru II, eprosartanu, ale nikoliv losartanu, valsartanu nebo irbesartanu: Poranění blokádou receptorů angiotensinu II. Farmakologie. 1997; 55: 244-51.

13. T. Hedher, Himmelmann A. eprosartan u esenciální hypertenze. J Hypertens. 1999; 17: 129-36.

Přílohy k článku

Publikováno se svolením správy ruského zdravotnického časopisu.