Trombofilie jsou stavy se zvýšeným srážením krve, které předurčují trombózu. Mohou být dědičná a získaná. Nyní jsou rozpoznány častěji než dříve.
Leidenova mutace a mutace protrombinového genu
Aktivovaný protein C ničí faktory Va a VIIIa a podílí se tak na udržení rovnováhy mezi koagulačními a antikoagulačními systémy. Bodová mutace faktoru V proteinu (Leidenova mutace) způsobuje rezistenci faktoru V na aktivovaný protein C. U homozygotů Leidenovy mutace se riziko trombózy zvyšuje o 50-100 krát a v heterozygotech 3-7 krát. Leidenská mutace je běžnější u jedinců evropského (zejména skandinávského) původu. Mutace prothrombinového genu G20210A je také dědičně autozomálně dominantní a způsobuje zvýšení hladiny protrombinu v krvi. Tato mutace je běžnější u bělochů a zvyšuje riziko žilní trombózy 2,8krát.
Kolik těchto mutací zvyšuje riziko opakované žilní trombózy a arteriální trombózy je nejasné. Ukázalo se, že Leidenova mutace a mutace genu protrombinu zvyšují riziko arteriální trombózy u mladých pacientů s jinými rizikovými faktory, zejména kouřením. Tyto mutace navíc zvyšují riziko žilní trombózy během těhotenství a při užívání perorálních kontraceptiv.
Leidenská mutace může být detekována rezistencí na aktivovaný protein C, stejně jako metodami genodiagnostiky pomocí PCR.
Mutace genu protrombinu je určena metodami genové diagnostiky.
Neexistují spolehlivé údaje o léčbě pacientů s těmito mutacemi. Akutní trombóza je léčena stejným způsobem jako obvykle. Hlavními otázkami jsou trvání antikoagulační léčby. Zde je jako vždy nutné zvážit riziko a možný přínos dlouhodobého užívání antikoagulancií. U asymptomatických mutací by měla být profylaxe prováděna v situacích se zvýšeným rizikem trombózy.
Nedostatek přírodních antikoagulancií - protein C, protein S a antithrombin III
Nedostatek některého z těchto faktorů je spojen se zvýšeným rizikem žilní trombózy. Všechny tyto stavy jsou dědičné autozomálně dominantní, lze je pozorovat v různých stupních výrazného snížení jejich hladiny nebo aktivity.
Protein S je kofaktorem proteinu C při inaktivaci koagulačních faktorů Va a VIIIa. V plazmě je částečně vázán na protein vázající C4b (protein akutní fáze). Hladiny proteinu C a S jsou redukovány DIC, zánětem, akutní trombózou a onemocněním jater. Jejich hladina může navíc klesat během těhotenství a perorálních kontraceptiv. Warfarin inhibuje syntézu proteinů C a S, takže není možné určit jejich hladinu u pacientů užívajících warfarin. Podávání warfarinu bez přímých antikoagulancií někdy způsobuje nekrózu kůže warfarinem, zejména v místech, kde je tuk uložen. Nekróza warfarinu je založena na rychlejším vyčerpání proteinu C ve srovnání s faktory srážení, léčba spočívá v přerušení podávání heparinu, předepsání vitaminu K a transfuzi čerstvé zmrazené plazmy za účelem zvýšení hladiny proteinu C, jakož i zavedení přímých antikoagulancií.
Antitrombin III je syntetizován v játrech stejně jako v endotelových buňkách; inaktivuje trombin, faktory Xa a IXa. Homozygoty pro nedostatek antitrombinu III jsou velmi vzácné, nejsou životaschopné. Hladina antitrombinu III klesá s DIC, sepsí, onemocněním jater, nefrotickým syndromem, perorálními kontraceptivy během těhotenství. Vzhledem k tomu, že heparin působí prostřednictvím antitrombinu III, pokud je tento deficientní, je možná rezistence na heparin; v reakci na podávání heparinu však APTT není prodloužena. Jsou vyráběny koncentráty antitrombinu III, které mohou být použity k dočasnému odstranění jeho deficitu.
Homocysteinemie
Homocysteinemie je rizikovým faktorem pro venózní a arteriální trombózu. Dědičná homocysteinemie může být založena na defektech cystathioninové syntetázy nebo methylenetetrahydrofolátreduktázy. Získaná homocysteinémie se vyvíjí s nedostatkem vitaminu B12, B6 a kyseliny listové, při kouření, s renální a jaterní nedostatečností. Kyselina listová v dávce 0,5-5 mg / den uvnitř obvykle umožňuje snížit hladinu homocysteinu v krvi, ale neovlivňuje riziko trombózy.
Heparinová trombocytopenie
Heparinová trombocytopenie je nebezpečná, ale často nediagnostikovaná komplikace léčby heparinem. Je založen na tvorbě protilátek (obvykle IgG) na komplexu heparinu s faktorem destiček 4.
Faktor destiček 4 je cytokin, který se nachází v alfa granulích destiček. Protilátky vytvořené během heparinové trombocytopenie podporují trombózu aktivací krevních destiček a endotelových buněk, stejně jako tvorby trombinu, což vede k trombóze mikrovaskulatury a velkých cév. Při prvním podání heparinu se trombocytopenie obvykle vyvíjí od 5. do 14. dne (den, kdy je podávání heparinu zahájeno, je považováno za nulové).
Heparinová trombocytopenie je diagnostikována snížením počtu krevních destiček o 50% po zahájení léčby heparinem nebo snížením jejich počtu o 30% v kombinaci s novou trombózou během léčby heparinem. Nová trombóza během léčby heparinem již sama o sobě pravděpodobně indikuje heparinovou trombocytopenii, ale tento symptom není patognomonický.
Heparinová trombocytopenie se vyvíjí u 3-5% pacientů, kteří dostávají nefrakcionovaný heparin. Nízkomolekulární heparin způsobuje mnohem méně často. Po vysazení heparinu, pokud nejsou předepsány žádné jiné antikoagulancia, se u 36–50% pacientů rozvine trombóza (obvykle během prvního měsíce). Pokud máte podezření na heparinovou trombocytopenii, heparin by neměl vstoupit do pacientovy krve, zejména nepoužívejte heparinem potažené katétry a nechte heparin v katétru, aby se zachovala jeho průchodnost. Heparinová tromboiopenie může být izolována nebo může být doprovázena venózní a arteriální trombózou, včetně mrtvice, periferní arteriální trombózy a infarktu myokardu. Mezi další projevy heparinové trombocytopenie patří hypotenze způsobená trombózou adrenální žíly a infarktem nadledvin, kožní nekrózou v místě vpichu a žilní gangrenou končetin. V diagnóze se používá vzorek s agregací krevních destiček za působení heparinu, reakce uvolňování serotoninu a imunitního testu na protilátky proti komplexu heparinu s faktorem destiček 4. Reakce uvolňování serotoninu má nejvyšší citlivost a specificitu.
Léčba spočívá ve zrušení heparinu a při absenci kontraindikací jmenování jiných antikoagulancií. Nejprve se používají přímé inhibitory trombinu, lepirudin nebo argatroban. Lepirudin působí déle a je vylučován ledvinami a argatrobanem játry. Cílová hodnota APTT pro léčbu lepirudinem je 45–60 s, argatroban - 42–84 s. Pro toto nebo jiné prostředky neexistují žádná antidota. Transfúze hmoty krevních destiček může situaci zhoršit. Po překročení počtu krevních destiček 100 000 μl-1 může být warfarin podáván v malých dávkách. Včasné podání velkých dávek warfarinu může vést k mokré gangréně končetin. Trvání antikoagulační léčby závisí na lokalizaci a dalších charakteristikách trombózy. Jaká by měla být doba trvání antikoagulační léčby v nepřítomnosti trombózy, není však jasné, vzhledem k tomu, že riziko trombózy je největší během prvního měsíce, léčba by neměla být prováděna méně než toto období. Argatroban způsobuje falešné zvýšení MHO, takže pokud MHO nepřekročí 4, nesmíte argatroban zrušit. Po zrušení argatrobanu by měl být MHO několik hodin znovu zkontrolován, aby se zajistilo, že je v rozmezí 2 až 3.
Antifosfolipidový syndrom
Antifosfolipidový syndrom je charakterizován výskytem antifosfolipidových protilátek v krvi. Klinické důležitosti mají protilátky proti kardiolipinu a lupus antikoagulantu. Tento syndrom může být primární, ale pohár se nachází v jiných autoimunitních onemocněních. Může způsobit obvyklé potraty, žilní a arteriální trombózu. Někdy se u antifosfolipidového syndromu projevila trombocytopenie. Protilátky proti kardiolipinu mohou být třídy IgG, IgM a IgA, stanoveny kvantitativně pomocí ELISA. Titr protilátek IgG koreluje s rizikem trombózy. Lupus antikoagulant zvyšuje dobu srážení v reakcích s tromboplastinem. Riziko trombózy se zvyšuje přibližně 5krát. V případech trombózy na pozadí lupusového antikoagulantu je indikována prodloužená sekundární profylaxe warfarinem. Současně by měl být MHO vysoký (asi 3), protože riziko rekurentní trombózy je nižší než u obvyklé terapeutické hladiny MHO od 2 do 3. Dalším způsobem, jak kontrolovat antikoagulační terapii, je udržení MHO tak, aby faktory II a X byly 20-30. % zdroje. Při obvyklých potratech předepište aspirin a heparin s nízkou molekulovou hmotností během těhotenství.
Zhoubné novotvary
Zhoubné novotvary jsou často doprovázeny zvýšením srážlivosti krve. U idiopatické hluboké žilní trombózy je třeba vyloučit zhoubné novotvary, s největší pravděpodobností pro daný věk a pohlaví.
Další důvody
V současné době se studie takových příčin zvýšené srážlivosti krve jako zvýšení hladiny faktoru VIII, porušení systému fibrinolýzy (deficience plasminogenu a aktivátoru tkáňového plasminogenu), dysfibrinogenemie a polymorfismu faktoru XIII. Naše chápání trombofilie se rozšiřuje. Detekce trombofilie v některých situacích ovlivňuje taktiku léčby (například v případech heparinové trombocytopenie a antifosfolipidového syndromu). Tyto stavy je třeba brát v úvahu při idiopatické hluboké žilní trombóze, trombóze v mladém věku, neobvyklé lokalizaci trombózy, rekurentní trombóze a také v rodinné anamnéze trombózy.
B.Griffin, E.Topol "Kardiologie" Moskva, 2008
Hematogenní trombofilie: porodnické a gynekologické aspekty
Trombofilie má tendenci vyvíjet krevní sraženiny. Existují hematogenní (změny v koagulaci, antikoagulační a fibrinolytické systémy), vaskulární (ateroskleróza, vaskulitida atd.) A hemodynamická trombofilie (různé poruchy oběhu). Hematogenní trombofilie (HT) je v klinické praxi široce distribuována, komplikuje průběh mnoha onemocnění a může vést k časnému postižení a dokonce ik úmrtí pacientů. Hlavními klinickými projevy HT jsou recidivující trombóza žil a / nebo tepen, tromboembolismus, ischemie a infarkt orgánů, poruchy mozkové cirkulace a další poruchy velkých cév a mikrocirkulačních zón.
Nedávné studie ukázaly, že přítomnost trombofilie je spojena se zvýšeným rizikem komplikací těhotenství (obvyklý potrat, placentární insuficience, retardace růstu plodu, preeklampsie), jakož i komplikace při užívání kombinovaných perorálních kontraceptiv (žilní trombóza).
HT může být primární, geneticky determinovaný, stejně jako sekundární, spojený s jinými onemocněními. Poruchy hemostázy, které jsou základem mnoha trombofilií, nejsou dosud dostatečně známy širokému okruhu kolegů a často nejsou včas diagnostikovány.
V posledních letech, v souvislosti s objevem řady dosud neznámých geneticky determinovaných hemostázových defektů predisponujících k trombóze (mutace faktoru V Leiden, mutace protrombinu atd.), Bylo možné vysvětlit dříve nevysvětlené případy trombotických komplikací. Charakteristickým rysem polymorfních variant těchto genů je, že se nemusí dlouhodobě projevovat. Patologické příznaky se často vyskytují s dalšími stavy (výživa, těhotenství, léky, životní styl atd.). Vyjasnění těchto dodatečných stavů pomáhá účinně předcházet vzniku onemocnění a jejich komplikacím v nosičích „defektních“ genů.
Existují dvě hlavní skupiny hematogenní trombofilie: 1) spojené zejména se změnami v reologických vlastnostech a buněčném složení krve; 2) způsobené primárními poruchami v hemostatickém systému.
V první skupině jsou izolovány formy spojené s nadbytkem krevních buněk a jejich zahuštěním (polycytemie, erytrocytóza, trombocytémie atd.) S porušením tvaru a „deformovatelnosti“ erytrocytů (např. Mnohočetná trombóza a infarkt v srpkovité anémii) se zvýšením viskozity plazmy ( myelom, Waldenstromova choroba, kryoglobulinémie atd.).
Ve druhé skupině se rozlišují následující formy: a) spojené se zvýšením funkce agregace destiček (včetně nerovnováhy mezi stimulanty a inhibitory agregace plazmy); b) spojené s hyperprodukcí a hyperaktivitou von Willebrandova faktoru; c) spojené s nedostatkem nebo abnormalitou hlavních fyziologických antikoagulancií: antitrombin III, proteiny C a S; d) spojené s nedostatkem nebo abnormalitami krevních koagulačních faktorů a složek fibrinolytického a kalikrein-kininového systému (deficience faktoru XII, plazmatického prekalikreinu, vysokomolekulárního kininogenu, aktivátoru plasminogenu, řady molekulárních anomálií fibrinogenu atd.).
Všechna tato porušení mohou být dědičná, tj. Geneticky determinovaná a získaná (symptomatická). Profylaxe a léčba dědičné trombofilie může být úspěšně prováděna zejména heparinem a perorálními antikoagulancii v provozu u kliniků. V tomto ohledu je hlavním problémem této části moderní medicíny identifikace markerů trombofilií a vývoj antitrombotických léčebných režimů (dávkování léků a doba jejich jmenování).
Lze předpokládat, že citlivost na trombózu je stanovena geneticky. Hlavní mutace, které mají vysokou prognostickou hodnotu, jsou následující:
Mutace methylentetrahydrofolátreduktázy.
Nejvíce studovanou mutací je varianta, ve které je cytosinový (C) nukleotid v poloze 677, odkazující na 4. exon, nahrazen thymidinem (T), což vede k nahrazení aminokyselinového zbytku alaninu valinovým zbytkem v místě vazby folátu. Takový polymorfismus MTHR se označuje jako mutace C677T. U jedinců homozygotních pro tuto mutaci je pozorována termolabilita MTHFR a snížení aktivity enzymu na přibližně 35% průměru. Přítomnost této mutace je doprovázena zvýšením hladiny homocysteinu v krvi. Zvýšení četnosti alely 677T bylo zaznamenáno nejen v pozdní toxikóze (preeklampsii), ale také v jiných komplikacích těhotenství (ablace plodu, retardace růstu plodu a předporodní smrt plodu). Kombinace alely 677T s jinými rizikovými faktory vede ke zvýšenému riziku předčasného potratu.
Leidenova mutace genu koagulačního faktoru V.
Leidenova mutace genu koagulačního faktoru V je charakterizována náhradou guaninového nukleotidu adeninovým nukleotidem v poloze 1691. To vede k nahrazení aminokyseliny argininu aminokyselinou glutaminem v poloze 506 proteinového řetězce, který je produktem tohoto genu. Mutace je dědičná autosomálně dominantním způsobem. Přítomnost Leidenovy mutace zvyšuje pravděpodobnost vzniku řady těhotenských komplikací: potrat v raných stádiích (riziko se zvyšuje třikrát), zpožděný vývoj plodu, pozdní toxikóza (gestaza) a placentární insuficience.
Jednou z nejnebezpečnějších komplikací užívání hormonální antikoncepce je trombóza a tromboembolie. Ukázalo se, že mnoho žen s takovými komplikacemi jsou heterozygotními nosiči Leidenovy mutace. Při užívání hormonální antikoncepce se riziko trombózy zvyšuje 6 až 9krát. Pokud má pacient Leidenovu mutaci, zvyšuje se riziko vzniku trombózy při užívání perorálních kontraceptiv 30-50krát. Někteří autoři proto navrhují prozkoumat přítomnost Leidenovy mutace u všech žen užívajících hormonální antikoncepci nebo je užívat. Je známo, že trombóza je jednou z nejzávažnějších komplikací pooperačního období. Například v USA nabízejí zkoumání přítomnosti Leidenovy mutace u všech pacientů, kteří se připravují na velké operace (pro děložní myomy, cysty vaječníků, císařský řez atd.).
Na druhé straně, podle literárních údajů, je ve věkové skupině žen užívajících hormonální antikoncepci absolutní riziko tromboembolie tak nízké, že i významné zvýšení relativního rizika může mít velmi relativní hodnotu (18). “Ab posse ad esse následný non valet” (“vlastně nesleduje možný”, latina). Výskyt žilní trombózy u mladých žen je tedy 2 na 10 tisíc lidí / rok a plicní tromboembolie je 6 na 100 tisíc lidí / let. Předpokládáme-li, že všechny smrtelné případy jsou způsobeny přítomností Leidenovy mutace faktoru V, pak je třeba vyšetřit 20 až 25 tisíc žen s touto mutací, 500 tisíc žen. Zákazem nositelů mutantního genu používat perorální antikoncepci lze zabránit jedné smrti ročně. Náklady na provedení takového screeningu budou obrovské. Kromě toho, pokud samice mutantních genových nosičů, kteří přestali užívat COC, nepoužívají jinou, stejně účinnou metodu antikoncepce, skutečně dojde k řadě nepříznivých, potenciálně nebezpečných klinických důsledků. Tak, “Certa amittimus, dum incerta petimus” (“honit pochybné, my postrádáme správnou věc,” lat.).
Mutace genu protrombinu G20210A.
Mutace protrombinového genu G20210A je charakterizována náhradou guaninového nukleotidu adeninovým nukleotidem v poloze 20210. Pokud je tato mutace přítomna, jsou detekována zvýšená množství chemicky normálního protrombinu. Hladina protrombinu může být jeden a půl - dvakrát vyšší než obvykle. Heterozygotní nositelé genu jsou 2 - 3% zástupců evropské rasy. Mutace je dědičná autosomálně dominantním způsobem. To znamená, že trombofilie se vyskytuje i v heterozygotním nosiči pozměněného genu. Když dojde k trombóze, mutace G20210A se často nachází v kombinaci s mutací Leiden.
Tato mutace je rizikovým faktorem pro všechny komplikace spojené s Leidenovou mutací (potrat, fetoplacentální insuficience, fetální smrt, gestaza, opožděný fetální vývoj, placentární abrupce). Obecně se uznává, že přesné stanovení genetických markerů může odrážet expozici odhadovanému rizikovému faktoru během života pacienta lépe než vhodné plazmatické analýzy, jejichž výsledky se mohou časem měnit.
Antifosfolipidový syndrom (Hughesův syndrom).
Specifickou variantou HT je antifosfolipidový syndrom (APS) - komplex symptomů, včetně žilní a / nebo arteriální trombózy, různých forem porodnické patologie (především obvyklého potratu), trombocytopenie a dalších různých neurologických, kožních, kardiovaskulárních a hematologických. V roce 1994, na mezinárodním symposiu o antifosfolipidech, bylo navrženo zavolat ASF jménem anglického revmatologa Hughese, který jej poprvé popsal a nejvíce přispěl ke studiu tohoto problému.
Antifosfolipidové protilátky (heterogenní populace protilátek, které reagují s širokým rozsahem fosfolipidů) se mohou vázat přímo na membránu destiček, což zvyšuje adhezi a agregaci destiček; nakonec může tento proces vést ke vzniku krevní sraženiny. Antifosfolipidové protilátky mohou vyvolat trombotický účinek na vaskulární endothelium vazbou na fosfolipidy endotelové buněčné stěny a negativně ovlivňující normální produkci prostacyklinu, což je vazodilatátor a inhibitor agregace destiček.
Průběh hematogenní trombofilie, závažnost a prevalence trombotických komplikací jsou nepředvídatelné, názory na potřebu diagnózy a terapie jsou odlišné, bohužel neexistují žádné univerzální léčebné režimy pro pacienty. U některých pacientů se APS projevuje hlavně žilní trombózou, v jiných - mrtvicí, ve třetí - porodnickou patologií nebo trombocytopenií.
Protože AFS může potenciálně ovlivnit cévy jakéhokoliv kalibru (od kapiláry k aortě), spektrum klinických projevů je velmi rozmanité. Nejcharakterističtějším projevem APS je rozvoj porodnické patologie:
- obvyklý potrat (dva nebo více spontánních potratů), těhotenství v prvním a třetím trimestru;
- fetální fetální smrt;
- předčasný porod;
- těžké formy preeklampsie (gestaza);
- intrauterinní retardace růstu;
- těžké poporodní komplikace.
Spektrum klinických projevů vyžaduje široké diagnostické vyhledávání, zavedení nových vysoce citlivých laboratorních vyšetřovacích metod. Navzdory určitému pokroku, kterého bylo dosaženo během téměř 20 let při studiu mechanismů vývoje, klinických charakteristik a léčebných přístupů, jsou trombofilní komplikace, zejména během těhotenství, jedním z nejnaléhavějších multidisciplinárních problémů moderní medicíny (5).
Trombofilii lze kontrolovat pomocí malých dávek kyseliny acetylsalicylové (aspirinu), heparinu, kyseliny listové, intravenózních imunoglobulinů nebo koncentrátů cytokininů. Pacientům s APS jsou předepsány nepřímé antikoagulancia a antiagregátory (nízké dávky kyseliny acetylsalicylové), které jsou široce používány pro prevenci trombózy, která nesouvisí s APS.
Léčba pacientů s APS má však své vlastní charakteristiky, které jsou spojeny s vysokou četností recidiv trombózy. U těhotných žen bez porodnické patologie v anamnéze s vysokými hladinami sérového APL (ale bez klinických příznaků APS) může být tato dávka omezena na podávání malých dávek kyseliny acetylsalicylové (75 mg / den). Tito pacienti od té doby vyžadují pečlivé dynamické pozorování jejich riziko trombotických komplikací je poměrně vysoké. Pro trombofilii s opakujícími se nepříznivými výsledky těhotenství, podle dostupných údajů z literatury, si dvě možnosti léčby zaslouží pozornost: enoxaparin s nízkou molekulovou hmotností - u žen s obvyklou pozdní ztrátou plodu a léčbou kyselinou listovou (od 0,5 do 5 mg denně) - při těžké gestose. Pacienti se sekundárním i primárním APS léčeným vysokými dávkami nepřímých antikoagulancií (warfarin), které pomáhají udržovat stav hypokoagulace, vykazují významný pokles četnosti recidiv trombotických komplikací. Použití vysokých dávek nepřímých antikoagulancií je však spojeno se zvýšeným rizikem krvácení. Léčba heparinem v dávce 5 000 IU 2 až 3krát denně v kombinaci s nízkými dávkami kyseliny acetylsalicylové u žen s opakovaným potratem umožňuje zvýšení frekvence úspěšných porodů faktorem 2 až 3.
Rovněž byla popsána účinnost plazmaferézy, intravenózního imunoglobulinu, použití prostacyklinových přípravků, fibrinolytických činidel, přípravků z rybího oleje u žen s porodnickou patologií. Vysoké naděje jsou kladeny na hepariny s nízkou molekulovou hmotností, stejně jako na zavedení nových antikoagulačních léčebných metod založených na použití arginalů, hiruidinů, antikoagulačních peptidů, antiagregačních činidel (monoklonálních protilátek proti destičkám, RGD peptidů) a dalších. „Nil actum reputans, si quid superessit agendum“ („Nepřemýšlejte, co je třeba udělat,“ lat.).
Racionální prevence, včasná diagnostika, včasná a adekvátní léčba různých trombofilií tak sníží počet trombotických komplikací u porodnických - gynekologických pacientů.
Test mutace Leiden
Leidenův faktor V je protein, který vzniká v játrech a podílí se na procesu srážení krve. Jeho druhé jméno je proaccelerin. Pokud je v genu kódujícím F5 defekt, protein není štěpen jinou složkou hemostázy - protein C. Nositelé takové mutace mají tendenci ke zvýšené srážlivosti krve a trombóze.
Je možné identifikovat genovou defekt FV Leiden předáním analýzy v laboratoři MSC na Taganskaya. Naše centrum se specializuje na studium, diagnostiku a léčbu patologických stavů hemostázy.
Cenová analýza pro Leidenovu mutaci *
- 3 500 ial Úvodní konzultace s hemostasiologem
- 2 500 ted Opakovaná konzultace s hemostasiologem
- 1 000 R Analýza mutací v genu faktoru V (FV Leiden)
- 300 P odběr krve
Výpočet nákladů na léčbu Všechny ceny
* Přijatí pacienti starší 18 let.
Proč předepsat krevní test pro faktor V Leiden
Polymorfismus (změna) genu F5 je diagnostikován u 20-50% lidí s rekurentní trombózou a porodnickými komplikacemi. Riziko blokování krevních cév se zvyšuje s věkem, během těhotenství, užíváním hormonů, úrazů a chirurgických zákroků.
S vědomím, že pacient je nositelem mutace Leiden, bude lékař schopen předepsat preventivní léčbu ve fázi přípravy operace. Nebo použijte speciální taktiku pro zvládání těhotenství. Také lidé s defektem F5 vykazují celoživotní příjem antikoagulancií - léků, které chrání před tvorbou krevních sraženin.
Leidenova mutace a těhotenství
Leidenova mutace a těhotenství
Ph.D. Abaeva Inna Sergeevna
Trombofilní stavy v porodnictví jsou jednou z důležitých příčin potratu a fetoplacentální insuficience. Trombofilie je zvýšená tendence lidského těla tvořit krevní sraženiny. Může být získáno a dědičné (vrozené). Projev onemocnění u nosičů genetických trombofilních mutací do značné míry závisí na věku, pohlaví, faktorech prostředí a dalších mutacích. Nositelé alely nemoci nemusí mít žádné klinické příznaky onemocnění, dokud se neobjeví vnější faktory. Ty zahrnují: těhotenství, poporodní období, imobilizaci, operaci, traumu, nádory, hormonální léčiva pro antikoncepci nebo substituční terapii.
Mutace faktoru V se stala nejběžnější genetickou příčinou trombofilie v evropské populaci. Poprvé byla identifikována a popsána skupinou vědců pracujících ve městě Leiden (Nizozemsko). Odtud dostal své jméno - Leidenova mutace. Leidenská mutace. To se stalo v roce 1993. Mutace genu Leiden koagulačního faktoru V je charakterizována nahrazením nukleotidu guaninu nukleotidem adeninem v poloze 1691. To vede k nahrazení aminokyseliny argininu aminokyselinou glutaminem v poloze 506 proteinového řetězce, který je produktem tohoto genu. Při této substituci není faktor V štěpen přirozeným antikoagulačním proteinem C v poloze 506, jak je normální, ale stává se rezistentním vůči jeho působení. Je zde rezistence faktoru V vůči proteinu C. Tento stav se nazývá rezistence vůči APC. V důsledku této rezistence se zvyšuje koncentrace V faktoru koagulačního systému v krvi, což vede k trombóze.
Když nastane mutace faktoru V, existuje celoživotní riziko trombózy, která je téměř 8krát vyšší než bez mutace a u homozygotního kočárku je téměř 90krát. V normálním stavu nemusí nositel Leydenovy mutace mít trombózu. Trombóza se vyvíjí v přítomnosti dalších rizikových faktorů: těhotenství, užívání hormonální antikoncepce, zvýšení hladiny homocysteinu, mutací MTHFR a genu protrombinu, antifosfolipidových protilátek. Je důležité poznamenat, že samotná homocysteinemie vede k rozvoji rezistence vůči APC, takže tato kombinace se stává zvláště nebezpečnou. Kromě toho je kombinace Leidenovy mutace s mutací protrombinového genu G20210A běžnější, než by se očekávalo s náhodnou distribucí. To vše ukazuje na důležitost důkladného vyšetření pacienta při podezření na trombofilní stav. Přítomnost Leidenovy mutace zvyšuje pravděpodobnost vzniku řady komplikací těhotenství: potrat v časných stádiích těhotenství (riziko se zvyšuje třikrát), zpožděný vývoj plodu, pozdní toxikóza (gestaza) a placentární insuficience. Ženy s mutací Leiden vykazují nejčastěji trombózu v placentě, což je důvodem zvýšeného rizika vzniku všech výše uvedených komplikací. Jednou z nejnebezpečnějších komplikací hormonální antikoncepce je trombóza a tromboembolie. Ukázalo se, že mnoho žen s takovými komplikacemi jsou heterozygotními nosiči Leidenovy mutace. Při užívání hormonální antikoncepce se riziko trombózy zvyšuje 6-9krát. Pokud má pacient Leidenovu mutaci, zvyšuje se riziko vzniku trombózy při užívání antikoncepce o 30–50krát. Proto je nutné zkoumat přítomnost Leidenovy mutace u všech žen užívajících hormonální antikoncepci nebo u nich.
Trombóza je jednou z hrozných komplikací pooperačního období. Zastánci genetiky (genomika) navrhují prozkoumat přítomnost Leidenovy mutace u všech pacientů připravujících se na hlavní operace (děložní myom, císařský řez, cysty vaječníků atd.).
Screening k identifikaci příčin trombofilie je nezbytný v případech, kdy byly:
rodinná anamnéza tromboembolie ve věku 40 let s příbuznými;
spolehlivé epizody venózní a / nebo arteriální trombózy před dosažením věku 40 let;
recidivující trombóza u pacienta a dalších příbuzných;
tromboembolické komplikace během těhotenství a po porodu pomocí hormonální antikoncepce;
opakované ztráty těhotenství, mrtvého porodu, retardace nitroděložního růstu, poruchy placenty;
časný nástup preeklampsie, syndrom HELLP.
Prevence vzniku těchto komplikací je jmenování aspirinu, který začíná ještě před nástupem těhotenství, a léky LMWH. Taková léčba je pro plod bezpečná a může výrazně snížit pravděpodobnost nežádoucího výsledku těhotenství.
MUTACE LEIDEN
Trend ke zvýšené koagulaci a tvorbě krevních sraženin (trombofilie) je globálním problémem, hlavní příčinou úmrtí a invalidity v mnoha rozvinutých zemích světa. Frekvence žilní trombózy je podle světových údajů 1-2 případy na 1000 osob ročně.
V současné době jsou studovány různé formy trombofilie, byla identifikována dědičná složka onemocnění a příčiny onemocnění byly stanoveny na molekulárně genetické úrovni. Nejvýznamnější a často se vyskytující dědičné defekty v hemostatickém systému vedoucím k trombofilii jsou polymorfismy v genech kódujících koagulační faktor 5 (F5) a koagulační faktor 2 (F2, protrombin). Přítomnost dvou polymorfismů současně zvyšuje riziko trombózy téměř 100krát.
Klinický význam analýzy mutací v genech F5, F2
Hyperkoagulace způsobená mutacemi v genech kódujících koagulační faktory F5 a F2 vede k vysoké citlivosti na trombózu. Charakteristickými klinickými projevy trombofilií způsobených těmito polymorfismy jsou hluboká žilní trombóza a plicní tromboembolie (jedna z nejčastějších komplikací mnoha onemocnění, stejně jako pooperační a poporodní období); méně časté postižení mozkových žil, portální žíly a sítnicových žil.
Nosič těchto polymorfismů také zvyšuje pravděpodobnost rozvoje toxikózy během těhotenství, placentární insuficience, opožděného vývoje plodu a mrtvého porodu. Existují důkazy o zvýšení četnosti výskytu těchto polymorfismů u žen s obvyklými potraty, zejména ve druhém trimestru těhotenství. Mutace genů F5, F2 jsou spolehlivě spojeny s časným a pozdním spontánním potratem. Jedním z rizikových faktorů trombofilie u nosičů těchto mutací je použití kombinovaných perorálních kontraceptiv (COC).
Biologie a lékařství
Leidenova mutace
Zvýšené srážení krve je charakteristické pro často se vyskytující anomálie faktoru V (Leidenova mutace), ve které se tento faktor stává rezistentním vůči působení proteinu C. Tento defekt je přítomen u 20-50% pacientů s rekurentní žilní trombózou a embolií.
Bylo pozorováno, že u některých pacientů s rekurentní žilní trombózou a embolií nepřidává aktivovaný protein C do plazmy prodloužení APTT. Následně byla u všech těchto pacientů nalezena stejná mutace genu faktoru V: nahrazení argininu glutaminem v poloze 506. Současně zmizí místo štěpení faktoru V s proteinem C a účinek aktivovaného faktoru V se prodlužuje.
Přibližně 3% populace jsou heterozygotní pro tento gen; Odhaduje se, že s touto mutací je spojeno 25% případů recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Tento defekt je nebezpečný jak sám, tak v kombinaci s jinými trombogenními faktory.
Heterozygozita pro tuto alelu tak zvyšuje riziko žilní trombózy a embolie během života o 7 krát. V kombinaci s těhotenstvím nebo perorální antikoncepcí se riziko zvyšuje 15krát.
Při homozygozitě se riziko trombózy zvyšuje 20krát.
Riziko se také zvyšuje s věkem as kombinací Leidenovy mutace s jinými defekty, které mají nízkou penetraci (například nedostatek proteinu C nebo nedostatek proteinu S).
Objev tohoto defektu nám umožňuje podívat se na různé rizikové faktory žilní trombózy a embolie identifikované v dřívějších studiích.
V průběhu klinického hodnocení byla studie Lékaři zdravotního stavu zjištěna u přibližně 3% amerických lékařů. Ti, kteří následně vyvinuli hlubokou žilní trombózu, měli Leidenovu mutaci třikrát častěji. Osoby s touto mutací po zrušení antikoagulancií (minimální doba trvání je 3 měsíce) mají častěji recidivující trombózu.
Faktor 5 (Leidenova mutace) G1691A
Funkce:
Kóduje protein (faktor V), který je základní složkou systému srážení krve.
Patologie:
Leidenova mutace genu koagulačního faktoru V (nahrazení guaninu adeninem v poloze 1691) vede k nahrazení argininu glutaminem v poloze 506 proteinového řetězce, který je produktem tohoto genu. Mutace vede k rezistenci (rezistenci) faktoru 5 na jeden z hlavních fyziologických antikoagulancií - aktivovaný protein C.
Výsledkem je vysoké riziko trombózy, systémové endotheliopatie, mikrotrombózy a placentárního infarktu, zhoršeného uteroplacentárního průtoku krve.
Data o polymorfismu:
- četnost výskytu v populaci - 2-7%;
- četnost výskytu u těhotných žen s VTE - 30-50%;
- autozomálně dominantní dědičnost;
Klinické projevy:
- nevysvětlitelná neplodnost, preeklampsie, preeklampsie, předčasné odtržení normálně lokalizované placenty, obvyklý potrat, feto-placentární insuficience, fetální fetální smrt, opožděný fetální vývoj, HELLP syndrom,
- žilní a arteriální trombózy a tromboembolie.
Klinický význam:
Genotyp GG je normou. Patologická A-alela (GA, AA - genotyp) - zvýšené riziko TF a porodnických komplikací.
Je třeba připomenout, že kombinace Leidenovy mutace s těhotenstvím, užívání hormonální antikoncepce, zvýšení hladiny homocysteinu, přítomnost antifosfolipidových protilátek v plazmě zvyšuje riziko vzniku TF.
Terapie a krevní test pro faktor V Leiden (genotyp koagulace, faktor 5 Leiden)
Co je to „Leidenův faktor V“?
Jedná se o mutaci, která zvyšuje genetickou predispozici k rozvoji žilní trombózy. To může způsobit smrt.
Porucha krvácení se zvýšeným rizikem krevních sraženin se nazývá trombofilie. Trombofilie je vrozený zdravotní stav a tento termín zahrnuje několik genetických onemocnění, která mohou zvýšit srážlivost krve, což může vést k tvorbě krevních sraženin - krevních sraženin, které jsou nebezpečné pro život a zdraví. Stupeň nebezpečí tohoto onemocnění závisí do značné míry na místě, kde se trombus nachází.
Někdy je tvorba trombu způsobena skutečností, že faktor V Leiden může způsobit hlubokou žilní trombózu nebo tromboflebitidu povrchových žil. Pokud se krevní sraženina vytvoří nebo vstoupí do krevních cév orgánů, jako jsou plíce, játra nebo mozek, pak hrozí nebezpečí pro život pacienta. Sraženina, která ucpává krevní oběh, může vést k infarktu nebo mrtvici. Trombofilie u žen může způsobit eklampsii, preeklampsii nebo narození mrtvého dítěte.
Význam krevního testování pro faktor V Leiden
Krevní test na faktor V Leiden je důležitý pro ty, kteří mají příbuzné s onemocněním způsobeným tímto faktorem, a pro ty, kteří mají trombózu.
Předpokládá se, že žilní trombóza je polygenní onemocnění. To znamená, že jedna třetina osob s dědičnou trombózou může mít dvě nebo více genetických defektů. Faktor V Leiden může způsobit smrt plodu nebo více potratů.
Analýza faktoru V Leiden se provádí při objasnění důvodů venózního tromboembolismu spolu s analýzou protombin 20210 a dalšími krevními testy. Pomáhá lékařům pochopit příčinu krevních sraženin. Tyto testy jsou zvláště důležité a užitečné, pokud je pacient mladší 50 let, nebo pokud se v pánvi, mozku, ledvinách, játrech nebo žíle oka vytvořila krevní sraženina.
První screeningový test se provádí za účelem testování rezistence na aktivovaný protein C (APC-Resistance, APC). Pokud má člověk rezistenci vůči APC, pak má zvýšené riziko trombózy. Ti, kteří mají tuto rezistenci, mají zpravidla mutaci nazývanou Leidenův faktor V. Analýza se provádí za účelem zjištění přítomnosti genové mutace a stanovení jejího typu (konkrétně heterozygotní nebo homozygotní).
Léčba
Léčba trombofilie se provádí za účelem snížení srážlivosti nebo jejích komplikací. Existuje několik testů pro identifikaci různých typů trombofilií. Neměli bychom však zapomínat na sledování zdravotního stavu a objasnění všech rysů stávající choroby.
Mutace leydena co je to
Etiologie a výskyt trombofilie. Venózní trombóza (MIM č. 188050) je multifunkční panetická choroba; incidence se zvyšuje s věkem a liší se v různých rasách. Onemocnění je u Asiatů a Afričanů vzácné a častější u bělochů.
Specifické predispoziční faktory jsou stáza, poškození endotelu a zvýšené srážení krve. Byly identifikovány genetické faktory, které jsou přítomny u 25% všech pacientů, včetně defektů inhibice koagulačních faktorů a poruchy lýzy sraženiny. Leidenův faktor V se vyskytuje u 12–14%, mutací v genu protrombinu v 6–18% a nedostatku antitrombinu III nebo proteinu C nebo S u 5–15% pacientů s žilní trombózou.
Mutace Arg506Gln v genu FV, faktor V Leiden, se vyskytuje u 2-15% zdravých lidí v evropských populacích; nejčastěji u Švédů a Řeků, vzácněji u Asiatů a Afričanů. Faktor V Leiden, samozřejmě, vznikl jako výsledek mutací v předchůdci po oddělení europeodidů od Negroids a Mongoloids.
Deficit proteinu C - Pan-etnické onemocnění s frekvencí 0,2-0,4%. Mutace v genu PROC obvykle snižují aktivitu proteinu pod 55% normálu.
Patogeneze trombofilie
Koagulační systém udržuje přesnou rovnováhu tvorby sraženiny a inhibice; pokud však koagulace převažuje nad systémem inhibice koagulace a fibrinolýzou, dochází k venózním trombům. Proteázy a proteinové kofaktory koagulační kaskády jsou aktivovány v místě poranění, tvoří fibrinovou sraženinu a pak musí být inaktivovány, aby se zabránilo šíření koagulace. Aktivovaný faktor V, kofaktor faktoru X, urychluje přeměnu protrombinu na trombin.
Faktor V je inaktivován aktivovaným proteinem C, který štěpí aktivní faktor V na třech místech (Arg306, Arg506 a Arg679). První z nich je rozdělení v poloze Arg506, což urychluje rozdělení na další dva body; štěpení v bodě Arg506 snižuje aktivační funkci faktoru V, zatímco rozdělení v poloze Arg306 zastavuje jeho funkci. Protein S, kofaktor proteinu C, urychluje inaktivaci aktivního faktoru V proteinem C a zvyšuje štěpení v poloze Arg306.
Mutace faktoru V Leiden vede ke ztrátě rozpoznávacího bodu proteinu C v aktivním faktoru V, což snižuje jeho štěpení a inaktivaci a predispozici pacienta k trombofilii. Riziko trombofilie je vyšší u pacientů homozygotních pro faktor V Leiden; Celoživotní riziko žilní trombózy u heterozygotů a homozygotů pro faktor V Leiden je přibližně 10% a 80%.
Vrozený nedostatek proteinu C je způsoben mutacemi v kódující sekvenci a kontrolních prvcích genu PROC. Většina mutací je sporadická, ačkoli někteří, například, francouzsko-kanadská 3363insC mutace, se objevil v této populaci díky předchůdci. Na rozdíl od mutace Leiden V, vedoucí ke zvýšené funkci, mutace v genu PROC narušují funkci proteinu C, snižují inaktivaci aktivních faktorů srážení V a VIII a predisponují k tvorbě krevních sraženin.
Přítomnost dvou mutantních alel v genu PROC obvykle vede k fulminantní purpuře, formě rozšířené intravaskulární koagulace, často fatální, pokud není rychle rozpoznána a léčba není prováděna. Mutace heterozygotního proteinu C predisponují k trombofilii a zvyšují riziko žilní trombózy v průběhu života až na 20-75%.
Obecně platí, že u pacientů heterozygotních pro Leidenovy polymorfismy genových mutací faktoru V nebo PROC vyžaduje přechod ze zvýšené světelnosti na žilní trombózu koexistenci genetických a environmentálních faktorů. Negenetické faktory - těhotenství, užívání perorálních kontraceptiv, chirurgie, pokročilý věk, novotvary, imobilizace a patologie srdce. Genetické anomálie jsou různá porušení inhibice koagulačních faktorů a poruch lýzy sraženiny.
Fenotyp a vývoj trombofilie
Ačkoli krevní sraženiny mohou se tvořit v nějaké žíle, oni nejvíce často se vyskytují v oblastech poškození, ve velkých žilních sinusech nebo průsečíkách kapes ventilu v žilách nohou. Krevní sraženiny dolních končetin jsou obvykle omezeny na žíly zadní části dolní končetiny, ale v přibližně 20% případů se rozšiřují na proximálnější cévy.
Překrývající se hluboké žíly nohy mohou způsobit otok, návaly horka, zarudnutí, bolestivost, nadýmání povrchových žil a rozšířené žilní kolaterály, ačkoli mnoho pacientů nemá žádné příznaky.
Po tvorbě se trombus může rozšířit podél žíly a nakonec zablokovat další žíly, způsobit embolii, odstranit fibrinolýzou, nebo organizovat a případně rekanalizovat. Embolie je závažná komplikace a může být smrtelná, pokud se překrývá s arteriálním systémem plic; plicní embolie se vyskytuje u 5–20% pacientů, kteří mají zpočátku hlubokou žilní trombózu (GWT) (telecí žíly).
Naopak trombóza proximální žíly prodlužuje venózní návrat a způsobuje posttrombotický syndrom, charakterizovaný bolestí v nohách, edémem a častou tvorbou kožních vředů.
S výjimkou možného zvýšení rizika recidivy jsou symptomy, průběh a výsledky u pacientů s mutacemi v genech PROC a faktoru V Leiden podobné jako u jiných pacientů s trombofilií. Obecně platí, že neléčení pacienti s trombózou proximální žíly mají 40% riziko opakované žilní trombózy.
Vlastnosti fenotypových projevů trombofilie:
• Věk nástupu: zralost
• Hluboká žilní trombóza
Léčba trombofilií
Diagnóza hluboké žilní trombózy (GHT) nohou je obtížná, protože pacienti často nemají žádné příznaky a většina testů je relativně necitlivá, dokud se sraženina nerozšíří v blízkosti hlubokých žil telat. Duplexní ultrasonografie žil se nejčastěji používá k diagnostice hluboké žilní trombózy (GVT); trombus je detekován buď přímým vizuálním pozorováním, nebo logicky, pokud není žila během stlačování zúžena. Dopplerův ultrazvuk může detekovat abnormální průtok krve v žilách.
Faktor V Leiden může být diagnostikován přímo analýzou DNA nebo může být podezřelý na základě definice aktivního proteinu C. Nedostatek proteinu C je diagnostikován měřením jeho aktivity; Mutace v genu PROC jsou určeny přímou analýzou genu.
Léčba v akutním období je zaměřena na snížení šíření krevní sraženiny a souvisejících komplikací, zejména plicní embolie; obvykle zahrnuje antikoagulancia a zvýšenou polohu postižené končetiny. Následná terapie se zaměřuje na prevenci rekurentní žilní trombózy pomocí identifikace a zlepšení citlivosti a prevenci srážení krve. Léčebné pokyny pro pacienty s nedostatkem proteinu C a Leidenovým faktorem V se nadále vyvíjejí.
Všichni by měli dostávat standardní zahajovací léčbu antikoagulačními léky po dobu nejméně 3 měsíců. Zůstává nejasné, jak dlouho mají pacienti s jednou mutantní alelou podstoupit léčbu antikoagulancii, ale pacienti s opakovaným případem žilní trombózy mají obvykle prodloužený, možná celoživotní příjem antikoagulancií.
Naproti tomu homozygotní pacienti pro faktor V Leiden, stejně jako homozygoti pro jiné mutace nebo komplexní heterozygoty (jako v příkladu pacienta) vyžadují prodloužený příjem antikoagulancií po první epizodě.
Rizika dědičnosti trombofilie
Každé dítě páru, pokud je jeden z rodičů heterozygotní pro faktor V Leiden, má 50% riziko zdědění mutantní alely. S 10% penetrací má každé dítě 5% riziko vzniku žilní trombózy po celý život.
Každé dítě páru, pokud je jeden z rodičů heterozygotní pro mutaci PROC, má také 50% riziko zdědění mutantní alely. Hodnocení deficitu proteinu C se pohybuje od 20 do 75%; proto má každé dítě 10-38% riziko vzniku žilní trombózy během života.
Kvůli neúplné penetraci a dostupnosti účinné terapie pro heterozygotní nosiče mutací Leidenova faktoru V a PROC se prenatální diagnostika provádí jen zřídka, s výjimkou potřeby detekce homozygotních nebo složených heterozygotních mutací v genu PROC. Prenatální detekce homozygotů nebo heterozygotních sloučenin pro mutace PROC je užitečná vzhledem k závažnosti onemocnění a rychlé potřebě léčby v novorozeneckém období.
Příklad trombofilie. ZH.ZH., 45letý podnikatel francouzsko-švédského původu, měl den po svém putování po Tichém oceánu dušnost. Pravá noha byla oteklá a horká na dotek. Následné studie odhalily trombus v popliteální a iliakální žíle a embolii plicní žíly. Rodiče J.-J. zaznamenala venózní trombózu nohou a moje sestra zemřela na plicní embolii během těhotenství. Na základě věku J.J. a rodinná historie, lékař měl podezření, že má dědičnou tendenci k trombofilii.
Screening zděděných příčin trombofilií ukázal, že pacient je nositelem mutace Leidenova faktoru V. Následné studie jiných členů rodiny identifikovaly stejnou mutaci v heterozygotním stavu svého otce, zesnulé sestry a zdravého staršího bratra. Navíc pacient sám, jeho matka, zemřelá sestra a zdravá starší sestra byli heterozygotní pro mutaci s posunem rámce (3363insC) v genu PROC kódujícím protein C. Pacient byl tedy dvojí heterozygot ve dvou různých genech predisponujících k trombóze.
- Návrat na obsah sekce "genetika" na našich webových stránkách
Faktor srážení krve 5 (F5). Detekce mutace G1691A (Arg506Gln)
Marker je spojen s rezistencí vůči působení aktivovaného proteinu C systému srážení krve (Leiden mutace). Studuje se genetická citlivost na tromboembolismus, trombóza, preeklampsie, tromboembolické komplikace během těhotenství, ischemická cévní mozková příhoda. Má prognostickou hodnotu při užívání perorálních kontraceptiv a hormonální substituční terapie.
Název genu - F5
Lokalizace genu na chromosomu - 1q24.2
Funkce genů
Gen F5 kóduje koagulační faktor V (Leidenův faktor), hlavní plazmatický protein, který reguluje srážení krve (koagulace), působí jako kofaktor při přeměně protrombinu na trombin faktorem F10.
Genetický marker F5 G1691A
Mutace genu F5 se projevuje nahrazením guaninu (G) adeninem (A) v poloze 1691 a je označován jako genetický marker G1691A (synonyma - faktor V Leiden, mutace Leiden, mutace Leiden). V důsledku toho se také mění biochemické vlastnosti enzymu, ve kterém dochází k nahrazení aminokyseliny argininu glutaminem.
G1691A - nahrazení guaninu (G) adeninem (A) v poloze 1691 sekvence DNA, která kóduje protein F5.
Arg506Gln - náhrada aminokyseliny argininu glutaminem v aminokyselinové sekvenci proteinu F5.
Možné genotypy
Frekvence výskytu v populaci
Frekvence výskytu alely A se pohybuje od 1 do 8% v různých populacích.
Asociace markerů nemocí
- Tromboembolie
- Trombóza
- Preeklampsie
- Tromboembolické komplikace během těhotenství
- Ischemická mrtvice
- Riziko tromboembolických komplikací při užívání perorálních kontraceptiv a hormonální substituční terapie
Popis
Systém hemostázy je kombinací biochemických procesů, které zajišťují tekutý stav krve, udržují její normální reologické vlastnosti (viskozitu), zabraňují a zastavují krvácení. Zahrnuje faktory koagulace, přirozené antikoagulační a fibrinolytické krevní systémy. Normálně jsou procesy v něm vyvážené, což zajišťuje kapalný stav krve. Posunutí této rovnováhy v důsledku vnitřních nebo vnějších faktorů může zvýšit riziko krvácení a trombózy, tj. Trombofilie.
Dědičná trombofilie (patologie, která způsobuje zvýšenou tendenci k trombóze) je jednou z nejčastějších genetických poruch. Často zůstává nediagnostikovaná a obvykle se projevuje formou hluboké žilní trombózy a venózního tromboembolismu. Dysfunkce koagulace v dědičné trombofilii je ve většině případů způsobena změnami genů koagulačního faktoru II a V asociovaných se známými genetickými markery (F2 G20210A, F5 G1691A). Oni hrají hlavní roli ve vývoji thrombophilia a sdružených nemocích.
Gen F5 kóduje koagulační faktor V, plazmatický protein neustále cirkulující v jeho neaktivní formě v krvi. Je aktivován proteinem - trombinem (F2), který pomocí iontů vápníku kombinuje těžký a lehký řetězec faktoru V. Aktivovaný faktor V (Va) je hlavní protein, který reguluje koagulaci (koagulaci) krve, působí jako kofaktor při přeměně protrombinu na trombin faktor F10.
Nahrazení adeninu guaninem v poloze 1691 v genu F5 vede k nahrazení aminokyseliny argininu glutaminem v poloze 506 molekuly proteinu F5, což je jedna ze tří oblastí faktoru V, ve které je štěpena přirozeným antikoagulačním činidlem, aktivovaným proteinem C. V (Leidenova mutace) riziko krevních sraženin významně vzrůstá v důsledku nedostatku možnosti negativní regulace enzymu. Mutace v genu F5 je zděděna autosomálně dominantním způsobem, takže patologický efekt je realizován i s jednou kopií poškozeného genu.
Projev trombofilních genetických mutací závisí také na věku, faktorech prostředí a přítomnosti jiných mutací. U nosičů alely predisponujících k trombofilii se onemocnění nemusí projevit před vystavením provokujícím faktorům, jako je těhotenství, perorální kontraceptiva, hormonální substituční terapie, dlouhodobá imobilizace a kouření.
Spolu se zvýšeným rizikem trombózy může dědičná trombofilie zvýšit pravděpodobnost vzniku porodnických a gynekologických komplikací (opakující se potrat, retardace nitroděložního růstu, gestaza atd.).
Podle výzkumu Gerhardta a kol. (2000), u těhotných žen s anamnézou venózního tromboembolismu byla prevalence faktoru Leiden 43,7% ve srovnání se 7,7% u zdravých žen.
Riziko trombózy se zvyšuje se současným transportem mutace v genu F5 a genetického markeru MTHFR (C677T), stejně jako v přítomnosti mutace 20210G v genu protrombinu. Takové kombinace zvyšují riziko trombofilie v raném věku a přispívají k závažnější trombóze.
Ve studiích Casas et al. (2004) byla prokázána asociace Leidenovy mutace s ischemickou mrtvicí.
Na druhé straně, Leidenova mutace může být evoluční výhodou. To je vysvětleno skutečností, že ženy nesoucí tuto mutaci mají tu výhodu, že snižují riziko krvácení během porodu. Vysoká prevalence potenciálně škodlivé mutace v obecné populaci tak může být výsledkem evoluční selekce.
Včasná diagnostika genetické náchylnosti ke zvýšené srážlivosti krve a včasná preventivní a / nebo terapeutická opatření pomohou vyhnout se vážným následkům pro kardiovaskulární systém a související vážné onemocnění. Kromě toho je prevence tromboembolických komplikací důležitá pro bezpečný průběh těhotenství v přítomnosti dědičné trombofilie.
Interpretace výsledků
- G / G - genotyp, který nemá predispozici ke zvýšené srážlivosti krve
- G / A - genotyp predisponující ke zvýšené srážlivosti krve v heterozygotní formě
- A / A - genotyp predisponující ke zvýšené srážlivosti krve v homozygotní formě
Interpretaci výsledků studie by měl provést lékař v kombinaci s dalšími genetickými, anamnestickými, klinickými a laboratorními údaji.
Studie se doporučuje v komplexech: